甲磺酸二氢麦角碱缓释片的研究

摘要

甲磺酸二氢麦角碱(DHETM)作为治疗脑部退化有效的脑代谢增强剂，是美国FDA唯一认可的治疗脑、外周血管病用药药物。 DHETM主要含三种生物碱:甲磺酸二氢麦角考宁、甲磺酸二氢麦角汀、甲磺酸二氢麦角隐亭α、β同分异构体，三者的比例为3∶3∶2∶1。本品能直接作用于中枢神经系统多巴胺和5-羟色胺受体，增强突触前神经末梢释放递质和突触后受体的刺激作用，改善神经传递功能，并能阻断α-受体，缓解血管痉挛，降低血管阻力，因而增加脑组织的血流供应和对氧的利用。目前临床常用剂型有口服和静脉注射。静脉注射比较麻烦，口服片主要为片剂和胶囊，由于普通片剂生物利用度低，并会使血药浓度迅速升高从而引发不良反应。缓释制剂可维持较为平稳的血药浓度，避免由于血药浓度迅速升高而引起的不良反应，所以有必要进行仿制，以降低成本，满足患者需求。主要研究内容概括如下:　　1.DHETM缓释片处方及工艺研究　　目的:制备DHETM缓释片，并研究其体外释放机制。　　方法:以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，制备DHETM缓释片。以体外累积释放度为指标，采用正交试验，优选HPMC、乳糖、磷酸氢钙及酒石酸的用量，同时考察最佳处方的体外释药机制。　　结果:采用湿法制粒，以HPMC(K4M)为载体，磷酸氢钙、乳糖为填充剂，酒石酸为微环境pH调节剂，制备的DHETM缓释片可体外持续释药12h以上，12h累积溶出度可达97.1％，体外释药行为符合Higuchi方程。　　结论:优选的处方合理，工艺稳定可行，且显著降低了生产成本。　　2.DHETM缓释片的质量标准研究　　目的:控制DHETM缓释片的质量。　　方法:建立体外溶出法和HPLC法测定DHETM缓释片释放度、含量、有关物质的方法，并对释放度、含量和有关物质测定方法进行了方法学研究。　　结果:释放度、含量、有关物质测定方法灵敏、精密、准确，辅料及降解产物不干扰主药测定。　　结论:所建DHETM缓释片的质量标准，为制剂的质量控制奠定了基础。　　3.DHETM缓释片稳定性研究　　目的:对DHETM缓释片稳定性进行考察。　　方法:考察DHETM影响因素试验、加速试验和长期留样试验稳定性。　　结果:该制剂外观性状、pH值、体外释放度、药物含量、及有关物质等指标在试验过程中没有明显变化。　　结论:证明该制剂稳定性良好，为其包装材料的选择，贮藏条件以及有限期的制订提供了依据。

目录

声明

致谢

摘要

第一章 绪论

1．1 课题背景

1．2 甲磺酸二氢麦角碱简介

1．3 磺酸二氢麦角碱临床应用研究

1．4 缓释制剂简述

1．5 骨架型缓释制剂简介

1．6 中药缓释制剂的研究进展

1．7 缓释制剂释药机制

第二章 甲磺酸二氢麦角碱缓释片体外分析方法的建立

2．1 引言

2．2实验方法及结果

2．2．1 性状

2．2．2 鉴别

2．2．3 释放度测定方法的建立

2．2．4 有关物质测定

2．2．5 缓释片含量测定方法的建立

2．3 讨论与小结

第三章 甲磺酸二氢麦角碱缓释片处方及工艺研究

3．1 引言

3．2 仪器与试药

3．3方法与结果

3．3．1 处方筛选

3．3．2 处方和工艺的确定

3．3．3 制备工艺流程图

3．3．4 优选处方验证

3．3．5 释药机制研究

3．4 结论

3．5 讨论

第四章 药物稳定性研究

4．1 引言

4．2 仪器与试药

4．3 试验方法与结果

4．3．1 检查项目和方法

4．3．2 甲磺酸二氢麦角碱缓释片稳定性实验

4．3．3 加速实验

4．3．4 长期实验

4．4 小结

第五章 结论与展望

5．1 结论

5．1．1 甲磺酸二氢麦角碱缓释片的处方优化

5．1．2 甲磺酸二氢麦角碱缓释片的质量研究

5．1．3 甲磺酸二氢麦角碱缓释片的稳定性研究

5．2 前景与展望

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文