富马酸二甲酯肠溶胶囊的制备及质量控制

摘要

多发性硬化症(MS)为一类复杂、慢性、免疫失调性的病变，具有复发性、致残性的特点，青壮年多发，临床上主要表现有视神经炎导致的视力下降、极度疲劳、肢体麻木、行走困难、性功能障碍等症状。目前国内尚无自主研发的MS治疗药物上市，2013年FDA获准百健艾迪旗下Tecfidera(@)上市，作为治疗MS的一线口服药物。与其他注射药物相比，对MS复发Tecfidera(@)有疗效好、较少的严重安全风险或监控需求以及可接受的耐受性等优点。富马酸二甲酯肠溶胶囊目前未在国内上市销售，仅在美国、加拿大、德国等国家上市销售。
　　本研究建立了一种操作简便、结果可靠的适用于富马酸二甲酯肠溶胶囊的含量、有关物质及体外释放度的HPLC法，并进行了系统的方法学研究，方法专属性强、重复性好。
　　富马酸二甲酯肠溶胶囊是一种含有富马酸二甲酯的肠溶衣微型片的明胶胶囊，为微片包肠溶衣后灌装胶囊。本研究选用微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁、滑石粉为润滑剂，二氧化硅为助流剂，采用粉末直压制备微片。对辅料的量采用单因素试验进行选择，通过处方筛选确定最优处方工艺。然后进行包肠溶衣，采用甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物分散液为包衣材料，滑石粉为包衣抗粘剂，柠檬酸三乙酯为包衣增塑剂。最后将肠溶微片装入胶囊制得富马酸二甲酯肠溶胶囊。本研究通过处方筛选和工艺研究确定了富马酸二甲酯肠溶胶囊的最终处方工艺及制备的关键步骤和参数。
　　本研究进行了自制品与原研制剂的全面质量对比研究，并考察了自制品与原研制剂在pH6.8磷酸盐、pH6.0磷酸盐、pH4.5醋酸盐和水四种介质中释放曲线。结果显示自制品与原研制剂的释放行为一致。本课题对自制品进行了影响因素试验、加速试验和长期试验考察，各项指标与0月比较均无显著差异，各项指标符合规定。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

一、多发性硬化症及治疗

二、富马酸二甲酯研究进展

1．药理作用及作用机制

2．药代动力学特点

3．国内外研发上市情况

三、富马酸二甲酯剂型特点

四、本课题研究的目的与意义

第一章 富马酸二甲酯肠溶胶囊分析检测方法的建立

一、试验仪器与材料

1．试验仪器

2．材料

二、试验方法与结果

1．含量测定方法的建立

2．有关物质测定方法的建立

3．释放度测定方法的建立

三、本章小结

第二章 富马酸二甲酯肠溶胶囊的制剂制备工艺研究

一、试验仪器与材料

1．试验仪器

2．材料

二、DMF关键理化特性及原辅料相容性

1．原料关键理化特性

2．原料药和辅料的相容性

三、处方工艺开发

1．参比制剂信息

2．处方设计及筛选过程

3．工艺研究

四、包装

五、本章小结

1．处方

2．工艺

第三章 富马酸二甲酯肠溶胶囊的稳定性研究

一、研究内容

二、稳定性试验数据

1．影响因素试验

2．加速试验

3．长期试验

研究总结和展望

参考文献

致谢

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