酶促一锅合成多种手性化合物及手性聚酯研究

摘要

手性化合物在医药、农药等领域中的应用越来越广泛，酶促动力学拆分(KR)以及动态动力学拆分(DKR)合成手性化合物的方法因其温和的反应条件以及高度专一的立体选择性等优点得到了飞速的发展。因此，设计一种高效的酶促拆分策略，提升酶促拆分反应的效率具有十分重要的研究意义和应用价值。有鉴于此，论文重点研究通过一步反应合成多种手性化合物的方法来提高酶促拆分反应的效率，同时也针对酶促拆分/聚合一锅合成手性聚酯的方法进行了研究。
　　论文建立了一种高效的酶促动态双动力学拆分合成多种手性化合物的方法(Dynamic double kinetic resolution，DDKR)。首先研究了仲醇与酯的双动力学拆分反应，考察了底物结构与酰基供体对拆分结果的影响，实现了仲醇与酯的双动力学拆分。一锅合成四种手性化合物，新生成的酯和醇的ee值最高可以达到87％和95％。在此基础上，论文进一步研究了仲胺与酯的DDKR，探讨了外消旋化试剂、酰基结构对拆分反应的影响，实现了脂肪胺/芳香酯、脂肪胺/脂肪酯、芳香胺/芳香酯、芳香胺/脂肪酯等多种底物组合的酶促DDKR。一锅合成的三种手性化合物（酰胺、醇、酯）的ee值都在90％以上，酯的转化率最高可以达到50％。论文还将该方法应用到R-美西律酰胺（一种重要的抗心律不齐药物）合成，产物的ee值均在90％以上，R-美西律酰胺的产率更是达到了93％。
　　论文研究了酶促开环一锅合成多种手性化合物的方法。以1-苯基乙醇与3-甲基丙内酯的开环一锅反应为模板，考察了催化剂（酶）、溶剂、反应温度以及投料比对反应的影响，建立了仲醇与内酯的酶促开环一锅合成多种手性化合物的方法。通过开环一锅合成3种手性化合物，其中内酯的ee值甚至达到了98％、仲醇的ee值在85％以上，转化率几乎达到了50％;含两个手性中心的羟基酯ee值均在90％以上，而产率也超过了43％。在研究底物结构对开环反应的影响过程中发现，内酯结构对开环反应结果有着至关重要的影响，四、五、六、七元环内酯中仅有四元环和七元环内酯能取得较好的结果。论文通过模拟计算对酶促开环一锅合成多种手性化合物的立体选择性进行了进一步研究。
　　论文研究了酶促拆分/聚合一锅合成手性聚酯，并利用该方法合成了两类手性聚酯:聚R-3-羟基丁酸酯和手性氨基酸聚酯。在聚R-3-羟基丁酸酯的合成研究过程中，研究了底物构型、溶剂、反应压力等因素对聚合结果的影响，实现了酶促动态动力学拆分/聚合一锅合成聚R-3-羟基丁酸酯，聚酯分子量能达到2.0×103Da。论文同时研究了利用改变聚合单体光学纯度来控制聚合物分子量的方法，不同光学纯度聚合单体得到的聚合物分子量可以较为均匀的分布在0.3-1.3×103 Da范围内。另外，论文还合成了4类9个不同结构的手性氨基酸聚酯（包括芳香取代基、杂环取代基、脂肪取代基），聚合物最高分子量可以达到19.3×103 Da。论文重点考察了氨基酸二酯的构型、取代基以及二醇链长对聚合反应结果的影响。在此过程中论文通过深入分析了L-（N-三氟乙酰基）-天冬氨酸二乙酯与辛二醇的聚合反应，提出了含小位阻酰基取代的氨基酸二酯与二醇聚合反应不能顺利进行的机理，并设计合理的实验加以验证。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 酶促一锅合成多种手性化合物研究

1．2 酶促选择性开环反应

1．3 酶促合成手性聚酯

1．4 本论文研究目的与内容

参考文献

第二章 酶促动态动力学拆分与手性聚酯合成进展

2．1 酶促动态动力学拆分醇类化合物

2．1．1 酶、酰化试剂和溶剂研究

2．1．2 消旋化试剂研究

2．1．3 手性仲醇结构研究

2．2 酶促动态动力学拆分胺类化合物

2．2．1 钯化合物催化的DKR

2．2．2 其它金属配合物催化的DKR

2．3 酶促双动力学拆分研究

2．4 酶促合成手性聚酯研究

2．4．1 消旋体单体的酶促聚合研究

2．4．2 光学纯单体的酶促聚合研究

参考文献

第三章 酶促动态双动力学高效拆分方法研究

3．1 引言

3．2 实验部分

3．2．1 实验试剂

3．2．2 实验仪器及分析方法

3．2．3 化合物编号及结构

3．2．4 化合物合成及表征

3．3 仲醇与酯的双动力学拆分研究

3．3．1 底物结构对双动力学拆分的影响

3．3．2 酰基结构对双动力学拆分的影响

3．4 仲胺与酯的酶促动态双动力学拆分研究

3．4．1 金属配合物对DDKR的影响

3．4．2 酰基结构对DDKR的影响

3．4．3 底物结构对DDKR的影响

3．5 美西律的酶促动态双动力学拆分研究

3．5．1 酰基供体对美西律DDKR的影响

3．5．2 反应底物量放大以及催化剂回收研究

3．6 结论

参考文献

第四章 酶促开环一锅合成多种手性化合物研究

4．1 引言

4．2 实验部分

4．2．1 实验试剂

4．2．2 实验仪器及分析方法

4．2．3 化合物编号及结构

4．2．4 化合物合成及表征

4．2．5 羟基酯的ee值测定方法

4．3 四元环内酯与仲醇的酶促开环一锅反应研究

4．3．1 酶促开环一锅反应脂肪酶选择

4．3．2 溶剂效应对开环立体选择性的影响

4．3．3 反应时间及投料比对开环立体选择性的影响

4．3．4 仲醇结构对开环结果的影响

4．4 五、六、七元环内酯与仲醇的酶促开环一锅反应研究

4．4．1 五元环内酯与仲醇的酶促开环一锅反应

4．4．2 六元环内酯与仲醇的酶促开环一锅反应

4．4．3 七元环内酯与仲醇的酶促开环一锅反应

4．5 模拟计算研究内酯与仲醇的酶促开环一锅反应

4．6 结论

参考文献

第五章 酶促拆分／聚合一锅合成手性聚酯研究

5．1 引言

5．2 聚R-3-羟基丁酸酯的酶促合成研究

5．2．1 实验部分

5．2．2 聚R-3-羟基丁酸酯酶促动力学拆分／聚合一锅合成研究

5．2．3 聚R-3-羟基丁酸酯酶促动态动力学拆分／聚合一锅合成研究

5．3 手性氨基酸聚酯的酶促聚合研究

5．3．1 实验部分

5．3．2 D-和L-氨基酸二酯与二醇的酶促聚合研究

5．3．3 D，L-氨基酸二酯与二醇的酶促聚合研究

5．3．4 N-取代基对手性氨基酸二酯酶促聚合的影响

5．3．5 聚合物结构以及分子量表征方法

5．4 N-酰基取代手性氨基酸二酯聚合机理研究

5．4．1 N-酰基取代氨基酸二酯与二醇聚合机理假设

5．4．2 GC-MS分析验证聚合机理

5．4．3 N-酰基取代手性氨基酸聚酯合成验证聚合机理

5．5 结论

参考文献

第六章 总结

攻读博士学位期间已发表或待发表的论文

致谢

附录