铁过载与2型糖尿病非酒精性脂肪肝病严重程度的关系探讨

摘要

目的：采用病例对照研究探讨机体铁过载与2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝脏脂肪含量（LFC）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化之间的关系，分析铁蛋白（SF）和醛糖还原酶（AR）在肝纤维化形成中的相加交互作用，为NAFLD的治疗提供新的靶点及视角。
　　方法：选取2012.10-2015.10在天津市第三中心入院的2型糖尿病患者1400例，选取838例重要资料完整且腹部超声图像质量较好的患者，应用ImageJ软件分别计算该838例患者的肝脏脂肪含量，并根据总体患者脂肪含量的中位数分为两组：A组（低脂组）、B组（高脂组）。应用倾向性评分匹配（Property Score Matching,PSM）的方法对两组患者进行一一配对，最终有576名患者配对成功，即A组和B组患者均为288名。根据患者是否合并NASH应用NASH预测性评分（NASH-PS）将576名患者分为2组：C1组（NASH-PS≤79，221名），D2组（NASH-PS＞79，355名）；576名患者中有40名患者曾行肝活检，对40名患者进行NAS（NAFLD Activity Score）评分，并根据患者是否合并NASH分为2组：C2组（NAS＜5，12名），D2组（NAS≥5，28名）。选取576名患者中NASH-PS＞79的T2DM患者355名，应用瞬时弹性成像（FibroTouch）检测355名患者的肝硬度，根据患者是否合并明显肝纤维化分为2组：E1组（KPA＜7.3，204名），F1组（KPA≥7.3，151名）；在355名患者中有28名患者曾行肝活检，根据Kleiner分期将28名患者按照是否存在明显肝纤维化分为2组：E2组（F0-F1，16名），F2组（F2-F4，12名）。分别比较A组和B组、C1组和D1组、C2组和D2组、E1组和F1组、E2组和F2组之间SF、SI、铁调素、HJV等铁代谢指标和AR水平，并应用Logistic回归分析肝脏脂肪含量、NASH和肝纤维化的危险因素。利用相加交互模型分析SF与AR相加交互作用对肝纤维化影响，计算交互作用相对超额危险度（RERI）、交互作用归因比（AP）和交互作用指数（S）。
　　结果：⑴应用PSM方法对研究对象进行一一配对，参与配对的变量包括性别、年龄、糖尿病病程、血压（包括收缩压和舒张压）、糖化血红蛋白及静脉空腹、餐后2小时血糖水平、是否应用胰岛素（包括促泌剂）等9个指标，对2组患者的基线资料进行比较，结果显示经过匹配的上述指标无明显差异，两组具有可比性。与匹配前相比，匹配后的两组数据倾向性评分分布一致，数据离散度降低，模拟随机化较为理想，研究对象接近随机对照研究。⑵A组、B组性别、年龄、病程、身高等基线一致，具有可比性。B组TG、LDL-c、 FFA、FINS、FCP、HOMA-IR、ALT、GGT、内脏脂肪及CK18-M30、CK18-M65水平均较A组升高（均P＜0.05）；B组SF、铁调素等铁代谢指标较A组升高（均P＜0.05）；A组、B组AR水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。Logistic回归分析示HOMA-IR、LDL-c、SF是肝脏脂肪含量的独立危险因素。D1组患者 BMI、SBP、DBP、LDL-c、FFA、FINS、FCP、HOMA-IR、ALT、AST、NASH-PS、NLR及CK18-M30/65较C1组患者升高，且差异具有统计学意义（均P＜0.05），D1组患者SI、SF、血清饱和度、铁调素、AR水平较C1组患者升高（均P＜0.05），HJV、UIBC水平较C1组降低（均P＜0.05）。Logistic回归分析示HOMA-IR、SF是NASH的独立危险因素。D2组患者BMI、SBP、DBP、LDL-c、FFA、FINS、FCP2h、HOMA-IR、ALT、AST、NLR及CK18-M30/65较C2组患者升高，且差异具有统计学意义（均P＜0.05），D2组患者SI、SF、血清饱和度、铁调素、AR水平较 C2组患者升高（均 P＜0.05），HJV、UIBC水平较C2组降低（均P＜0.05）。Logistic回归分析示HOMA-IR、SF、CK18-M30是 NASH的独立危险因素。F1组患者年龄、FFA、CK18-M30/65、SI、SF、铁调素、AR水平较E1组均升高，HJV水平较E1组降低（均P＜0.05），Logistic回归分析示CK18-M65、SF、AR是肝纤维化的独立危险因素；F2组患者年龄、SBP、LDL-c、CK18-M30/65、SF、铁调素、AR水平较E2组升高，LFC、HJV水平较E2组降低（均P＜0.05），Logistic回归分析示SF、AR是肝纤维化的独立危险因素。在肝纤维化危险因素中，SF与AR之间存在正交互作用，交互作用相对超额危险度（RERI）为4.020，交互作用归因比（AP）为0.572，交互作用指数为3.000。
　　结论：①应用倾向性评分匹配方法可以较好的模拟随机对照研究，解决临床研究中各组之间基线资料不一致的情况，使结果可靠性更高。②铁过载可导致IR，进而引起肝脏脂肪蓄积，形成脂肪肝。③在T2DM患者中，SF是促进NAFLD患者进展为NASH的一项独立危险因素。④在T2DM患者中，SF、AR是促进NAFLD患者肝纤维化形成的独立危险因素，且此二者在肝纤维化形成过程中存在相加交互作用。⑤NASH预测性评分作为一种非侵入性预测脂肪性肝炎的一种方法有较高的临床价值，应作为临床医师筛查NASH的常规手段。

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缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

对象和方法

1.1 研究对象的确定

1.2 入选研究对象病历资料缺失值的插补

1.3 研究对象的分组方法

1.4 病例筛选与分组匹配流程

1.5 主要仪器设备及实验试剂

1.6 医学指标测定

1.7 血浆Hepcidin、HJV、醛糖还原酶、CK18-M30、CK18-M65水平测定

1.8 体脂肪及内脏脂肪测定

1.9 腹部超声检查及肝脏超声脂肪定量

1.10 肝脏病理学评分

1.11 患者肝脏硬度的检测

1.12 统计学处理

结果

2.1 铁过载与肝脏脂肪含量的关系探讨

2.2 铁过载与NASH关系的探讨

2.3 铁及AR与非酒精性脂肪性肝纤维化的关系探讨

2.4 SF与AR的相加交互作用对肝纤维化的影响

讨论

3.1 倾向性评分在临床试验中的应用

3.2 人细胞角蛋白CK18M30/M65可作为生物学标志物鉴别NAFL和NASH、严重肝纤维化和早期肝纤维化。

3.3 铁过载引起肝脏脂肪蓄积

3.4 铁过载可促进NAFLD进展为NASH

3.5 铁过载和AR协同促进NAFLD进展为肝纤维化

3.6 AR与铁代谢

3.7 铁调素与NAFLD

3.8 HJV与NAFLD

3.9 NASH预测性评分在中国患者中的应用价值

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述:铁过载与NAFLD的关系

致谢

个人简历