青蒿素类似物定量结构—活性关系研究

摘要

从新近报道的抗疟药物作用受体PfATP6出发，利用计算机辅助药物设计的方法对40个青蒿素衍生物、43个螺金刚烷臭氧化物分别进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究，主要进行了以下工作： 研究了40个青蒿素衍生物的结构-活性关系，利用分子对接技术(FlexX)和比较分子力场分析(CoMFA)方法建立了两个CoMFA 3D-QSAR模型，分别是基于对接的Docking CoMFA模型和基于传统叠合方式的Database AlignCoMFA模型；通过PLS数理统计分析，发现Docking CoMFA模型在分析药物构效关系、预测化合物活性方面有更好的表现；对立体场和静电场进行分析指出，在青蒿素分子C13位连接空间体积较大的基团、在C14位连接体积较小基团以及在015位连接电负性大的基团、在C14位连接电负性小的取代基都有利于提高化合物的抗疟活性。 研究了青蒿素衍生物与受体PfATP6的对接情况，发现青蒿素衍生物B，C环的侧链可以与受体表面的氨基酸残基发生疏水相互作用，从而对配基一受体的结合产生影响。另外，衍生物分子中过氧键上的一个氧与PfATP6上氨基酸残基Ile1041上的氢之间形成了氢键，提高了配体-受体复合物的稳定性。 采用模拟退火优化方法和对接叠合方式对43个螺金刚烷臭氧化物建立CoMFA模型。由于这类物质分子中可变结构差别太大，缺乏共性且每类结构中分子个数都较少，因此没有得到理想的CoMFA模型。今后可通过对该类型化合物进行二级分类，以及增加分子的个数来建立CoMFA模型，研究该类型化合物的结构-活性关系。

目录

文摘

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声明

第一章文献综述

1.1研究背景

1.2青蒿素的结构和性质

1.3青蒿素的衍生物及类似物

1.3.1青蒿素衍生物

1.3.2青篙素类似物—螺金刚烷臭氧化物(1，2，4-trioxolanes)

1.4青蒿素类药物抗疟机制

1.4.1二价铁离子依赖的抗疟作用

1.4.2青蒿素类似物与受体PfATP6结合增加钙离子水平的抗疟机制

1.4.3影响疟原虫组氨酸蛋白的抗疟机制

1.5计算机辅助药物分子设计

1.5.1药物发现的途径与过程

1.5.2计算机辅助药物设计的策略及方法

1.5.3计算机辅助药物设计所涉及到的相关技术

1.6青蒿素CADD研究现状

1.7本课题研究内容及选题意义

第二章青蒿素衍生物三维定最结构—活性关系研究

2.1实验材料

2.2计算平台

2.2.1硬件平台

2.2.2软件平台-Sybyl6.92

2.3 CoMFA QSAR的实验建立过程

2.3.1受体蛋白PfATP6的序列采集与结构模建

2.3.2青蒿素衍生物生物活性数据的采集

2.3.3衍生物分子构型的优化

2.3.4活性构象的确定与分子的叠合

2.3.5 CoMFA QSAR的建立和PLS数理统计

2.4 CoMFA QSAR的实验结果

2.4.1受体蛋白PfATP6的序列采集与结构模建的结果

2.4.2青蒿素衍生物生物活性数据

2.4.3青蒿素衍生物分子构型的优化结果

2.4.4活性构象和分子叠合的结果与分析

2.4.5 CoMFA QSAP的建立和PLS数理统计

2.5小结

第三章螺金刚烷臭氧化物的三维定量结构—活性关系研究

3.1实验材料

3.2计算平台

3.2.1硬件平台

3.2.2软件平台-Sybyl6.92

3.3 CoMFA QSAR的实验建立过程

3.3.1受体蛋白PfATP6的结构采集

3.3.2 1,2,4-trioxolane类似物分子生物活性数据的采集

3.3.3类似物分子构型的优化

3.3.4活性构象的确定

3.3.5 CoMFA QSAR的建立和PLS数理统计

3.4 CoMFA QSAR的实验结果与讨论

3.4.1受体蛋白PfATP6的结构采集

3.4.2 1,2,4-trioxolane类似物分子生物活性数据

3.4.3 1,2,4-trioxolane类似物分子构象的优化结果

3.4.4活性构象和分子叠合的结果与分析

3.4.5 CoMFA QSAR的建立和PLS数理统计

3.5小结

第四章结论

参考文献

发表论文和科研情况说明

附 录

致谢