4-氨基吡啶类衍生物的设计、合成及生物活性评价

摘要

神经系统退行性疾病（ND）是一类中枢神经系统（CNS）疾病，常见的病理特征是记忆神经元大量蛋白质的错误折叠和聚集，导致神经元退行性病变甚至死亡。研究发现神经系统退行性疾病发生时，Rho激酶（ROCK）会被激活，推测Rho激酶对神经系统退行性疾病的发生和发展产生影响。4-氨基吡啶（4-AP）是电压门控型钾通道的阻断剂，能刺激中枢神经，产生兴奋作用，促进乙酰胆碱（ACh）、去甲肾上腺素（NA）及多巴胺（DA）等递质的释放，经常应用于神经科治疗，如多发性硬化病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病。本文包含两个部分：
　　1、研究建立了新型Rho激酶抑制剂N-吡啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺二盐酸盐的中试放大工艺，此化合物有助于治疗神经退行性疾病。本文的策略一以4-氨基吡啶为原料，以氯甲酸乙酯为活化剂，然后以1,4-二氧六环为溶剂，N-甲基吡咯烷作为催化剂与哌嗪加压反应，缩短了反应时间，通过改变物料比降低副产物；由于程序复杂，策略二改用N,N’-羰基二咪唑（CDI）做活化剂，然后和N-Boc哌嗪以丙酮做溶剂在室温下反应，脱Boc基团并成盐获得目标产物。该方法反应条件温和，操作简便，纯度在99％以上，总收率可达54%，可一次性获得公斤级产物。
　　2、以4-氨基吡啶为母核，以N-吡啶-4-基哌嗪-1-甲酰胺为先导化合物，设计合成了8个4-氨基吡啶类衍生物。以A53T突变型α-synuclein基因的PC12多巴胺神经元为药物干预的靶细胞，观察其中5个化合物对此PD细胞模型的影响，并进行了系统的生物活性评价。体外活性评价显示，化合物11和化合物12活性优于其他化合物，而除了化合物14都具有促进细胞凋亡的作用，推断可以作为肿瘤抑制剂做进一步研究。

目录

声明

第1章 文献综述

1.1 神经退行性疾病发病机制

1.2 几种重要的神经退行性疾病治疗药物

1.3 神经退行性疾病研究进展

1.4 Rho/Rho激酶及其抑制剂

1.5本文研究内容

第2章4-氨基吡啶类Rho激酶抑制剂W5的合成工艺放大研究

2.1 Rho激酶抑制剂W5

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 本章小结

第3章 4-氨基吡啶类衍生物的设计与合成

3.1 4-氨基吡啶类衍生物的设计

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

第4章 4-氨基吡啶类衍生物的生物活性评价

4.1 生物活性材料制备及活性评价方法

4.2 生物活性评价

4.3 本章小结

第5章 结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

致谢