视黄醇结合蛋白4与多囊卵巢综合征的关系探讨——附遗传性果糖不耐受症家系研究

摘要

第一部分: 目的：检测正常女性（Control/NW）、多囊卵巢综合征女性（PCOS）及其亚组多囊卵巢综合征正常体重组（PCOS/NW）和多囊卵巢综合征肥胖组(PCOS/OB)的血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平，并探讨PCOS患者RBP4与体脂，糖、脂代谢及胰岛素抵抗各指标间的相关性。 方法：选择未经药物治疗的PCOS患者232例（包括74例正常体重的PCOS患者和158例肥胖的PCOS患者）与年龄相匹配的正常女性44例，测定体脂、血糖、血胰岛素、血脂及性激素，并进行血清RBP4水平的研究，在此基础上，再选择其中部分受试者，运用减少样本数的Bergman 微小模型技术结合多样本静脉葡萄糖耐量试验在101例PCOS患者及40例正常对照者中对RBP4血清浓度与体脂，糖、脂代谢及胰岛素抵抗各指标间进行相关性分析。 结果：PCOS/NW及PCOS/OB组血清RBP4水平显著高于Control/NW组[(36.6±11.5、38.1±12.2）mg/ml vs（26.1±8.0）mg/ml，P<0.05]，PCOS/NW与PCOS/OB组间的血清RBP4差异无统计学意义。将所有受试者的血清RBP4按照四分位数法分成四组，血清RBP4水平最高的一组其体重指数、腰围、腰臀比、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、葡萄糖负荷后2小时血糖、空腹胰岛素、葡萄糖负荷后2小时胰岛素、HOMA-IR指数、HOMA-?指数显著高于RBP4水平最低的一组。在接受减少样本数的Bergman 微小模型技术结合多样本静脉葡萄糖耐量试验的受试者中，PCOS/NW及PCOS/OB组的胰岛素敏感性较Control/NW组均显著下降[(4.93±3.64、1.28±1.30）×104 min-1·mU-1·L-1 vs（8.02±3.38）×104 min-1·mU-1·L-1，P<0.05]，且PCOS/OB组的胰岛素抵抗程度较PCOS/NW组更严重（P<0.05）。血清RBP4浓度与体重指数、体脂含量、腰围、腰臀比、血压（收缩压、舒张压）、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、葡萄糖负荷后2小时血糖、空腹胰岛素、葡萄糖负荷后2小时胰岛素、HOMA-IR指数、HOMA-β指数呈显著正相关（相关系数分别为r=0.377，0.380，0.442，0.369，0.242，0.204，0.401，0.230，0.179，0.351，0.290，0.319，0.288，0.185，均P<0.05），而与高密度脂蛋白、性激素结合球蛋白、胰岛素敏感指数、处理指数间存在显著负相关（相关系数分别为r=-0.278，-0.286，-0.418，-0.371，均P<0.01）。其值与年龄、胆固醇、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、卵泡刺激素、黄体生成素、总睾酮和急性胰岛素分泌反应之间并无显著相关性。校正BMI后，RBP4仅与腰围、甘油三酯及葡萄糖负荷后2小时血糖仍存在显著相关性（相关系数分别为r=0.240，0.240，0.182，均P<0.05）。多元逐步回归分析发现，腰围和甘油三酯是血清RBP4的独立相关因素（r2=0.201，P<0.001）。 结论：与正常育龄女性相比，无论肥胖或正常体重的PCOS患者体内均存在不同程度的胰岛素抵抗，血清RBP4水平显著升高。腰围和甘油三酯是血清RBP4的独立相关因素。RBP4与PCOS患者胰岛素抵抗的关系可能通过腹内型肥胖及血脂异常所介导。 第二部分:遗传性果糖不耐受症（HFI）是一种先天性醛缩酶B缺陷导致的果糖代谢病，为常染色体隐性遗传性疾病。特征是摄取果糖、蔗糖或山梨醇后发生严重的低血糖，有潜在致命危险。由于该病比较罕见，国内相关报道较少，更缺乏相应的遗传学检测，目前仍有许多未知领域需要进一步的研究探询。 目的：分析一例中国人HFI家系的临床特征和遗传学特点。 　 方法：对一名长期拒甜食，高度疑似HFI的患者进行各项生化、激素水平测定，影像学检查，并进行静脉果糖耐受性试验。采集患者及其家系成员共15份全血DNA样本，对该患者及其亲属的基因型采用PCR扩增产物直接测序方法明确。 结果：结合患者的临床表现、实验室检查与静脉果糖耐受性试验，HFI的临床诊断基本成立。测序结果显示该患者在醛缩酶B基因第4号外显子的区域发生碱基缺失的纯合突变(c.479_482delAACA)，该突变造成第118位密码子移码，导致编码的蛋白质中132个氨基酸缺失。家系研究发现其大哥在同一基因位点有相同的纯合突变，另有8例无症状的家族成员该位点为杂合突变。 结论：本研究的这个家系是首例报道的中国人HFI家系，醛缩酶B基因第4号外显子中4个碱基缺失的突变（c.479_482delAACA）是该HFI家系发病的分子遗传缺陷。