米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产比较的Meta分析

摘要

研究背景：
　　 妊娠晚期引产是在自然临产前通过药物等手段发动产程，促使孕妇分娩。主要目的是使胎儿及早脱离不良的宫内环境，解除与缓解孕妇合并症或并发症。妊娠晚期引产是产科处理高危妊娠最常用的手段之一，引产是否成功主要取决于宫颈成熟程度。若在宫颈不成熟的条件下进行引产，会使产程延长及剖宫产的发生率增高，因此，宫颈不成熟引产时，需要促宫颈成熟。据报道，约50％需要引产的孕妇宫颈条件不成熟，因此促宫颈成熟方法的研究与探索具有重要意义。
　　 促宫颈成熟的方法包括机械促宫颈成熟法和药物促宫颈成熟法。机械促宫颈成熟法可能导致感染、胎膜早破、宫颈损伤等并发症，临床已较少应用。药物促宫颈成熟法包括应用缩宫素、前列腺素制剂、米非司酮、雌激素、安定等。其中，常用的促宫颈成熟药物主要是前列腺素制剂(Prostagladins，PG)。PG促宫颈成熟的主要机制，一是通过改变宫颈细胞外基质成分，软化宫颈，如激活胶原酶，使胶原纤维溶解和基质增加；二是影响宫颈和子宫平滑肌，使宫体平滑肌收缩，牵拉宫颈，宫颈平滑肌松弛，宫颈扩张；三是促进子宫平滑肌细胞间缝隙连接的形成。
　　 目前临床使用的前列腺素制剂有：(1)前列腺素E1(PGEI)类制剂，常用的为米索前列醇；(2)前列腺素E2(PGE2)类制剂，常用的为控释地诺前列酮栓。
　　 米索前列醇与地诺前列酮同为前列腺素类制剂，米索前列醇为合成的前列腺素El(PGEI)类似物，在1987年首次应用于产科，目前其用于促宫颈成熟方面尚未获得美国食品与药品管理局(FDA)和中国食品药品管理局(CFDA)的批准，但其临床规范化应用安全有效、价格低廉、只需常温保存，2009年美国妇产科医学会(ACOG)引产指南建议，将25μg作为促宫颈成熟和诱导分娩的米索前列醇初始剂量，每3-6h给药1次。地诺前列酮为前列腺素E2(PGE2)制剂，剂型有凝胶和栓剂两种。控释地诺前列酮栓含有10mg地诺前列酮，该药以0.3mg/h的速度持久稳定释放，具有独特的回复装置（终止带），能在必要时迅速取出栓剂，子宫过强的收缩可在2-13min内逆转。综上地诺前列酮栓具有易操作、可复性强等优点，但其价格昂贵且需-20℃保存。
　　 因此，从有效、安全、经济的角度出发，通过合理的统计学方法分析现有国内外数据，研究比较米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产的有效性和安全性，探索促宫颈成熟药物合理剂型及剂量，具有较大实际意义。
　　 研究目的：
　　 1.比较米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产的有效性。
　　 2.比较米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产的安全性。
　　 研究方法：
　　 按照系统评价的要求，首先回顾1990年1月1日-2009年11月30日国内外期刊发表的关于米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产比较的临床研究文献。英文数据库以randomized controlled trial，continuous dinoprostone，sustained-release prostaglandin E2，cervical ripening, labor induction为检索词，检索Cochrane图书馆(2009年第3期)、PUBMED;中文数据库以米索前列醇、地诺前列酮、PGE2、促宫颈成熟、引产为检索词，检索中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网、中文科技期刊全文数据库、中文学术期刊全文数据库。人工检索中英文相关的会议论文集，检索时间均从建库至2009年11月30日。文献检索无语种限制。
　　 然后两名研究者按纳入剔除标准独立选择文献，提交资料，并交叉核对，如遇分歧则通过讨论解决。对符合条件的文献，利用Cochrane系统综述中较为常用的质量评价标准Jadad量表对各独立研究进行质量评估，使用Jadad评分系统对纳入文献进行质量评价，评价项目包括：①随机序列的产生；②随机化隐藏；③盲法；④撤出与退出。将上述得分汇总，将研究按质量分2类：低质量研究1-3分，高质量研究4-7分。由2名研究者按照上述标准独立纳入与评价。
　　 最后采用RevMan4.2统计软件进行统计学分析。首先对入选文献的研究效应量作异质性检验，若各研究结果之间有显著异质性(P<0.05)，采用随机效应模型(random effects model)进行Meta分析，否则采用固定效应模型(fixed effectsmodel)进行Meta分析。疗效效应量采用区间估计和假设检验，二分类变量采用相对危险度(RR)表示，连续性变量采用加权均数差(WMD)表示，区间估计均采用95％可信区间(CI)，假设检验采用μ检验，用Z值和P值表示，当P≤0.05时表示两组差异有统计学意义。
　　 进行敏感性分析排除未发表的、低质量的研究及疗程特别长或大样本研究以评价其对结果影响。
　　 采用漏斗图分析可能的发表偏倚。漏斗图以效应指标OR为横坐标，以OR对数标准误的倒数1/SE(logOR)为纵坐标绘制而成；若无发表偏倚则图形呈一倒漏斗形：大样本的研究分布在图形顶端较集中，小样本的研究多分布在周围，左右基本对称。
　　 研究结果：
　　 按照检索策略共检索到相关文献209篇，按照纳入标准和剔除标准，经逐一筛选评价，最终纳入文献9篇。各文献均为随机对照试验，按Jadad评分4篇为高质量文献，5篇为低质量文献。
　　 Meta分析结果如下：
　　 1.米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产有效性比较的Meta分析
　　 采用五项指标：用药24h经阴分娩例数、用药12h经阴分娩例数、用药8h促宫颈成熟效果、用药至分娩的时间间隔、剖宫产例数等方面对米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产的有效性进行评价。研究示，用药24h经阴分娩例数（P=0.06）、用药12h经阴分娩例数（P=0.09）、用药8h促宫颈成熟效果(P=o.95)、剖官产例数等方面(P=0.96)，米索前列醇组与地诺前列酮组无统计学差异；用药至分娩的时间间隔方面，地诺前列酮组与米索前列醇组有统计学差异，地诺前列酮组用药后至分娩的时间间隔长于米索前列醇组。
　　 2.米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产安全性比较Meta分析
　　 采用五项指标：胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）例数、胎心监护异常例数、宫缩异常例数、新生儿1分钟apgar评分<7分例数、新生儿5分钟apgar评分<7分例数对米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产的有效性进行评价。研究示，胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）例数(P=0.27)、胎心监护异常例数(P=o.54)、宫缩异常例数(P=o.46)、新生儿1分钟apgar评分<7分例数(P=o.11)、新生儿5分钟apgar评分<7分例数(P=o.79)等方面均无统计学差异。
　　 结论：
　　 现有的临床研究证据显示，地诺前列酮组用药至分娩的时间间隔长于米索前列醇组，米索前列醇与地诺前列酮用于足月妊娠引产的有效性和安全性基本相当。

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