血清25-羟维生素D3与慢性HBV感染者的相关性研究

摘要

[背景与目的]
　　慢性HBV感染（chronic hepatitis B virus infection）是指乙型肝炎(hepatitis B)持续6个月或以上或乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen，HBsAg)阳性持续6个月或以上，且现在HBsAg和/或HBV DNA仍为阳性。根据患者的病史、症状体征、肝功生化指标、凝血指标、病毒学指标及影像学、病理学等，通常把慢性HBV感染者分为五种类型:无症状携带者(asymptomaticcarrier，ASC)、隐匿性乙型肝炎病毒感染(Occult hepatitis B virus infection，OBI)、慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）、肝硬化(liver cirrhosis，LC)、肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。维生素D(Vitamin D，Vit D)是人体所必需营养素，属于类固醇衍生物。研究表明，Vit D具有多种生物学效应，最为众人所知的就是调节钙、磷代谢，参与骨骼的变化;此外，它还可参与免疫调节，调控细胞分化及增殖，在抗感染、抗纤维化、抗氧化、抗肿瘤等方面发挥重要作用;在对心血管、内分泌及自身免疫等疾病的防治中也有一定功效。近年来，越来越多研究者发现Vit D在慢性肝脏疾病(chronic liver disease，CLD)，方面有着重要作用。Vit D的生成需要经过肝内酶的羟化，当肝脏发生功能障碍时，肝内25-羟化酶活性降低，Vit D合成的过程发生阻碍，同时肝病时Vit D吸收也会减少。相关研究显示，Vit D在酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、肝硬化以及肝细胞癌等肝脏病症的进展中起作用。
　　虽然，近20年来对慢性HBV感染的诊疗有了很大发展，但是干扰素等免疫调节剂有效率低，短期服用核苷（酸）类似物停药后易于复发，而长期服用的耐药性问题尚无法解决。探索新的HBV感染治疗方法及病情的预测因素对控制病情稳定、提高病毒学应答及患者的生存质量具有重要的意义。本文旨在分析慢性HBV感染者中血清25(OH) D3水平的分布，研究其缺乏状态与肝脏生化指标、乙肝病毒血清学指标、病毒学指标、肝脏疾病进展等方面的关系，进一步探讨血清25(OH)D3的功能及其在临床上的重要意义。
　　[方法]
　　研究对象为济南市传染病医院2015年1月～2016年8月确诊的369例慢性HBV感染者，其中包括无症状携带者(ASC)90例，慢性乙型肝炎(CHB)患者116例，乙型肝炎肝硬化患者(LC)111例，原发性肝细胞性肝癌患者(HCC)52例;选取同期门诊99例健康查体者作为健康对照(HC)。收集上述4组慢性HBV感染者和1组健康对照者的人口学资料、肝功、乙肝病毒血清学和病毒学检查结果，并收集他们的血清。应用ELISA试剂盒检测所有待测血清中的25-羟维生素D3(25(OH) D3)的含量，采用SPSS18.0统计软件进行分析。
　　[结果]
　　本研究中99名健康对照者（HC组）血清25(OH)D3的平均含量为32.99±7.33ng/ml，明显高于369例慢性HBV感染者（29.28±7.33 ng/ml），存在显著统计学差异（P＜0.001）。其中，90例无症状携带者（ASC组）血清25(OH) D3平均含量为26.88±75.88 ng/ml;116例慢性乙型肝炎患者（CHB组）血清25(OH)D3平均含量为31.49±8.04 ng/ml;111例肝硬化患者（LC组）血清25(OH)D3平均含量为28.85±6.80 ng/ml;52例原发性肝细胞性肝癌患者（HCC组）平均含量为29.38±7.77 ng/ml，可见ASC组血清25(OH) D3最低26.88±75.88 ng/ml，次之为LC组28.85±6.80 ng/ml和HCC组29.38±7.77 ng/ml，CHB组患者血清25(OH)D3下降最轻31.49±8.04 ng/ml。不同临床期的慢性HBV感染者血清25(OH) D3含量均低于HC组（ASC组，P＜0.001;CHB组，P=0.27; LC组，P＜0.001; HCC组，P=0.006），除CHB组外，ASC组、LC组和HCC组与HC组均存在显著统计数差异;ASC组与CHB组、LC组和HCC组相比也存在统计学差异(CHB，P=0.000;LC,P=0.029; HCC，P=0.048);此外，LC组与CHB组相比存在显著统计学差异（P=0.008），但是LC组与HCC组相比无统计学差（P=0.679）。
　　血清25(OH) D3含量减少情况在慢性HBV感染者中较健康人群严重，慢性HBV感染者血清25(OH)D3不充足（＜29.9 ng/mL）的人数209例(56.64％)明显高于健康对照组24例(24.24％)，存在显著统计学差异(P＜0.001)。25(OH)D3不足(20～29.9ng/mL)及缺乏(≤19.9 ng/mL)的人数在ASC组中分别为50例(55.56％)、15例(16.66％)，在CHB组中分别为35例(30.17％)、13例(11.21％)，在LC组中分别是59(53.15％)和9(8.11％)，在HCC组中分别是24(46.15％)和4(7.70％)。25(OH) D3含量不足(20～29.9 ng/mL)在患病各组间所占比例(ASC，55.56％; CHB，30.17％; LC，53.15％; HCC，46.15％)均高于健康对照组(20.20％)，存在统计学差异（ASC，P=0.000; CHB，P=0.044; LC，P=0.000;HCC,P=0.000）。
　　Spearman相关分析发现，在ASC组中，血清25(OH) D3含量与性别(r=-0.24，P=0.024)、HBeAg组别（r=-0.49，P=0.000）及HBVDNA组别（r=-0.52，P=0.000）存在负相关，女性、HbeAg阴性、低病毒载量者血清25(OH) D3含量较高;与年龄、ALT、AST、ALB、HBsAg组别、及HBcAb等指标不存在相关性。将有相关性的指标纳入多元线性模型分析，只有HBV DNA载量仍与血清25(OH) D3呈负相关(3=-2.82，P=0.003)，是血清25(OH) D3的影响独立因素。
　　为进一步研究影响血清25(OH) D3含量的影响因素，将369例慢性HBV感染者的性另、年龄、ALT、AST、ALB、HBsAg组别、HBcAb、HBVDNA组别等指标纳入分析，结果显示血清25(OH) D3含量仅与HBV DNA载量呈显著性负相关（r=-0.153，P=0.003），而与其他因素不存在相关性。在HBVDNA组别中，高病毒载量组25(OH) D3含量最低（27.39±7.20 ng/mL），且与低病毒载量组（30.29±6.76 ng/mL）存在显著统计学差异（P=0.013）。血清25(OH) D3缺乏《19.9 ng/mL)在中病毒载量组所占比例为17.93％，在高病毒载量组所占比例为13.73％，均明显高于低病毒载量组4.63％，存在显著统计学差异（P＜0.01）。
　　[结论]
　　1.本研究显示，慢性HBV感染者血清25(OH) D3含量明显减少，不同临床期血清25(OH) D3含量均低于正常人，以携带者血清25(OH) D3含量最低，其维生素D缺乏发生率最高;
　　2.乙肝肝硬化和肝细胞性肝癌患者的血清25(OH)D3含量减少程度较慢性乙型肝炎患者更明显，肝硬化患者下降的幅度似高于肝细胞癌患者;
　　3.HBV DNA载量与血清25(OH) D3水平呈负相关，是血清25(OH) D3的独立影响因素;
　　本研究发现慢性HBV携带者维生素D减少明显，达到维生素D缺乏程度的患者比例高，是否各地区的慢性HBV携带者都存在类似现象需要大规模的流行病学调查得以证实。研究结果提示我们在临床上应关注HBV携带者的维生素D含量及缺乏情况;肝硬化患者体内维生素D缺乏的程度要高于肝细胞肝癌患者，是否提示肝癌细胞在某种程度上具有合成维生素D的能力，值得深入研究;血清25(OH) D3的含量与HBV DNA载量呈负相关，提示临床上维持一定水平的25(OH) D3含量有可能促进乙肝患者的抗病毒疗效。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

1．1 HBV感染概述

1．2 维生素D概述

2．1 研究对象

2．2 实验方法和结果判断

2．3 统计学处理

3．1 研究对象的一般资料

3．2 血清25(OH)D3异常发生率

3．3 各组患者一般资料与HC组的比较

3．4 不同临床期血清25(OH)D3含量相关因素分

3．5 血清25(OH)D3含量及缺乏状态在慢性HBV感染者中的相关因素分析

3．6 血清25(OH)D3含量及缺乏状态与HBV DNA载量的关系

第四章 讨论

4．1 维生素D缺乏与肝脏代谢及肝脏疾病进展的研究

4．2 HBV感染不同临床期血清25(OH)D3含量的分析

4．3 血清25(OH)D3的含量与HBV DNA载量的相关性

第五章 结论

参考文献

致谢

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