应用高三尖杉酯碱抑制蛋白合成可在胰腺癌细胞中通过激活MEK1/ERK1/2信号途径诱导PSMD11蛋白的快速合成

摘要

胰腺导管腺癌是致死性很强的恶性肿瘤之一，病人的5年生存率不足5％。因此，目前急需要发现新的治疗方法用于胰腺导管腺癌靶向治疗。由于我们在前期研究中发现肿瘤细胞发生急性凋亡与多个短寿命中心蛋白质组蛋白迅速降解有关，因此我们推测应用蛋白合成抑制剂抑制蛋白合成可诱导这些短寿命中心蛋白质组蛋白迅速降解，从而可诱导胰腺癌细胞发生急性凋亡。然而我们发现虽然Homoharringtonine可以时间和剂量依赖的方式抑制胰腺癌细胞生长和增生，但是只能诱导部分胰腺癌细胞发生急性凋亡。机制研究表明，Homoharringtonine可在胰腺癌细胞中通过激活MEK1/ERK1/2信号通路诱导PSMD11蛋白快速合成，抑制MEK1/ERK1/2信号通路可分别在体外培养的胰腺癌细胞和胰腺癌基因工程鼠模型中提高Homoharringtonine的细胞毒性。这些研究结果提示，通过激活MEK1/ERK1/2信号通路快速诱导PSMD11或其他急性凋亡抑制性蛋白合成，有可能是帮助胰腺癌细胞避免发生急性凋亡的重要存活机制之一，对于胰腺癌的靶向治疗有非常重要的指导作用。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

主要的实验材料和实验方法

1．道德声明

2．实验材料

3 实验方法

实验结果

4．1 HHT能够诱发少数胰腺癌细胞发生凋亡

4．3 人类正常胰腺导管细胞HPDE6-C7(H6C7)与胰腺癌细胞相比对HHT有更强的抵抗性，并且HHT能够通过激活MEK1/ERK1/2信号通路促进PSMD11蛋白的合成

4．4 胰腺癌细胞经HHT处理后，PSMD11蛋白合成与PSMD11蛋白的mRNA并无相关性

4．5 在胰腺癌细胞中HHT和多吉美具有协同作用

4．6 HHT和多吉美联合用药可在胰腺癌基因工程小鼠模型中诱导细胞凋亡

讨论

结论

参考文献

附录

致谢

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