丹参多酚酸盐协同缬沙坦治疗高血压肾病的临床研究

摘要

目的:高血压肾病（Hypertensive nephropathy，HP）是原发性高血压病的并发症之一，早期表现为微量白蛋白尿，逐渐出现血肌酐、尿素氮升高，同时伴有多尿、夜尿、蛋白尿和水肿等表现，最终可进展为尿毒症。国外数据表明，高血压是慢性肾功能衰竭的第二位病因，而在国内，高血压是继慢性肾小球肾炎和糖尿病肾病之后，终末期肾脏疾病的第三位病因。许多基础和临床研究发现，高血压肾病后期，尽管血压得以控制，但是肾脏损害仍会继续发展。因此，降压的同时，如何控制肾脏损害的发展成为当务之急。
　　高血压引起的局部或全身性炎症介质释放和氧化应激造成的肾血管内皮细胞的损伤，在HP的发生过程中扮演着至关重要的角色。内皮素是目前发现的最强内源性缩血管多肽之一，内皮素与相应受体结合，增加肾小球毛细血管压，导致尿蛋白漏出增加。而降钙素基因相关肽与内皮素(CGRP)具有拮抗作用，其通过与肾脏血管床降钙素基因相关肽受体结合，引起肾脏血管的舒张，增加肾小球滤过面积，对肾脏血管有强大的保护作用。研究发现，还原型烟酸胺腺嘌呤二核苷酸磷（NADPH）氧化酶是活性氧(ROS)产生的主要来源，在感染、应激和高糖等病理状态下，NADPH氧化酶被激活、催化产生大量ROS，参与氧化应激，影响肾脏血流动力学和肾小球滤过率。丹参多酚酸盐是中药丹参的水溶性提取物，研究表明，它能够通过抑制炎症介质释放和氧化应激对肾脏和心脏提供保护。但对于HP的保护机制研究甚少，因此我们假设丹参多酚酸盐能够通过抑制NADPH氧化酶源性ROS的产生改善HP患者肾脏功能。
　　本研究配对测定同一HP患者丹参多酚酸盐联合缬沙坦治疗2周前后血压、血清肌酐、尿素氮、血清胱抑素C、血β2微球蛋白，24h尿蛋白和尿微量白蛋白;ELISA方法测定血清内皮素1(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)及测定血清中氧化应激过程中的代表因子:NADPH氧化酶(nicotinamide vadenine dinucleotide phosphate oxidase, NOX)、活性氧、蛋白质羰基、丙二醛(MDA)，并与单纯应用缬沙坦治疗的患者进行对比，旨在①观察联合治疗对HP患者肾功能的保护作用。②探讨丹参多酚酸盐改善HP的作用机制，为HP的合理用药，改善预后，提供临床研究依据。
　　方法:
　　1、病例筛选及分组
　　收集河北北方学院附属第一医院肾内科2013年1月至2014年7月收治的HP患者90例，参照叶任高《肾脏病诊断与治疗学》提出的高血压肾病诊断标准。将病例随机分为对照组和联合治疗组，每组45例。对照组:口服缬沙坦80mg/日;丹参多酚酸盐治疗组（以下称联合治疗组）:口服缬沙坦80mg/日+静脉给予丹参多酚酸盐注射液100mg，1次/日;健康对照组45例。两组分别于给药前及给药2周后测定血压并留取血清及24小时尿上清进行下列指标的测定。健康对照组45例在同一时间测定相同指标。
　　2、收缩压及舒张压的测定。
　　3、测定血清肌酐、尿素氮、血清胱抑素C、血β2微球蛋白。
　　4、24h尿蛋白和尿微量白蛋白。
　　5、 ELISA方法测定血清内皮素1(ET-1)和降钙素基因相关肽（CGRP）。
　　6、依试剂盒说明书测定血清:NOX、ROS、蛋白质羰基和MDA。
　　7、统计学处理:所有数据采用SPSS17.0统计软件包行统计学处理，计量资料以均数±标准差((x)±s)表示。多组间比较用单因素方差分析，多重比较采用最小显著差异法。P＜0.05为差异有显著统计学意义。
　　结果:
　　1、血压的变化
　　联合治疗组患者治疗前收缩压和舒张压分别为160.22±8.00和97.89±3.74 mmHg，治疗后分别为136.71±6.22和83.38±5.19 mmHg，两者治疗后血压均明显减低(P＜0.01);且比对照组治疗后的降压作用更明显(P＜0.01)。
　　2、血生化指标的变化
　　联合治疗组明显降低血肌酐水平（治疗前192.75±31.01 umol/L，治疗后130.37±26.13 umol/L，P＜0.01）。且效果更优于对照组的治疗(146.51±28.48 umol/L，P＜0.01)。血清尿素氮治疗前11.17±3.40mmol/L，治疗后7.50±2.11 mmol/L，显著降低(P＜0.01），但与对照组治疗后比较（8.36±2.83 mmol/L）无显著差异。联合治疗组血清β2-微球蛋白治疗前7.52±2.24mg/L，治疗后4.76±1.52 mg/L，显著降低（P＜0.01），但与对照组治疗后比较（4.99±1.81 mg/L）无显著差异。联合治疗组血清胱抑素C治疗前2.22±0.55 mg/L，治疗后1.48±0.52 mg/L，显著降低（P＜0.01），但与对照组治疗后比较（1.52±0.48 mg/L）无显著差异。
　　3、尿蛋白的变化
　　联合治疗组24小时尿蛋白治疗前1495.73±317.34 mg/d，治疗后明显降低（500.87±204.05 mg/d，P＜0.01）。与对照组治疗后795.04±282.68 mg/d相比，有显著性差异(P＜0.01)。尿微量白蛋白治疗前99.36±19.48 mg/L，治疗后显著降低（30.30±9.14mg/L，P＜0.01）。与对照组治疗后的54.39±14.58 mg/L相比，也显著降低(P＜0.01）。
　　4、ET-1和CGRP的变化
　　HP患者ET-1含量显著高于正常组。联合治疗组治疗后其水平明显降低（105.32±48.57 ng/L，38.98±11.94 ng/L）(P＜0.01);且与对照组治疗后62.18±22.77 ng/L相比，有显著性差异(P＜0.01）。HP患者CGRP含量显著低于正常组。联合治疗组治疗后其水平有效升高（48.79±10.72 ng/L，86.62±26.83ng/L）(P＜0.01）;且与对照组治疗后68.41±15.38 ng/L相比，有显著性差异(P＜0.01)。
　　5、氧化应激指标的变化
　　联合治疗组患者血NOX活性，治疗前3.12±0.99 U/L，治疗后明显降低（1.57±0.78U/L，P＜0.01）。比对照组(2.69±1.07 U/L)的降低作用更明显(P＜0.05），有显著性差异。ROS含量治疗前168.42±14.97 Intensity/L，治疗后139.15±20.07 Intensity/L，有显著性差异(P＜0.01)。与对照组治疗后150.19±21.49 Intensity/L相比，有显著性差异(P＜0.01)。联合治疗组治疗后蛋白质羰基含量明显降低。治疗前2.81±0.27 nmol/mg·prot，治疗后1.76±0.41 nmol/mg·prot，(P＜0.01)。且与对照组治疗后2.09±0.32nmol/mg·prot相比，有显著性差异(P＜0.01)。联合治疗组MDA水平治疗前1.85±0.15nmol/mg·prot，治疗后1.15±0.38nmol/mg·prot，有显著性差异(P＜0.01)。且与对照组治疗后1.32±0.36 nmol/mg·prot相比，有显著性差异P＜0.01)。
　　结论:
　　1、HP患者治疗前血清NADPH氧化酶、活性氧(ROS)、蛋白质羰基、丙二醛(MDA)均显著高于健康对照组。说明HP患者存在明显的氧化应激。
　　2、两组治疗后均有效降低HP患者血压，改善肾功能，同时血清ET-1和氧化应激多个指标明显降低，而CGRP显著升高，但联合治疗组的上述指标的改善更为明显。提示丹参多酚酸盐对高血压肾病的保护机制部分是通过抑制NADPH氧化酶源性ROS的产生进而保护肾血管内皮细胞有关。

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结果

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附表

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结论

参考文献

综述 高血压肾病的研究进展

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