低位进展期直肠癌新辅助治疗多中心临床研究

摘要

背景： 直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其中低位进展期直肠癌一直是临床治疗的难题，单纯手术治疗往往效果不佳，存在根治性切除率低，术后局部复发率高，部分患者不能保肛，5年生存率长期徘徊不前。近年来涌现的新辅助治疗逐渐应用在胃肠道肿瘤，特别是低位直肠癌患者中应用较多。有研究认为新辅助治疗能够降低肿瘤分期、提高治愈性手术切除率、降低复发率以及提高保肛率，并且患者一般可以耐受。但新辅助治疗尚缺乏统一的方案，不同方案的疗效也不尽相同，目前在国内尚未有较大宗病例的联合多中心临床及病理学方面的系统研究。对低位进展期直肠癌新辅助治疗尚需进一步的临床研究及探讨。 目的： 本课题分为四个部分，是从不同角度来探讨FOLFOX6方案联合中等剂量放疗的新辅助治疗在低位进展期直肠癌中临床应用的多中心系列研究。(1)探讨这一新辅助放化疗方案在低位进展期直肠癌患者中应用的临床效果、毒副作用及并发症。(2)探讨低位进展期直肠癌新辅助放化疗后肿瘤的临床病理学变化。(3)了解低位进展期直肠癌新辅助治疗后肿瘤局部免疫状态的改变。(4)了解低位进展期直肠癌新辅助放化疗后肿瘤生物学特性的改变。 资料与方法： 1.研究对象 入选的63例低位进展期直肠癌患者来自2004年8月至2008年10月间中山大学附属第六医院(部分资料收集开始于附属第一医院)、广东省佛山市第一人民医院、深圳市第一人民医院及深圳市第二人民医院。所有患者的入选均经多学科讨论研究，确认可选性、临床分期及治疗策略。新辅助治疗目的、方案及毒副作用均告知患者及其家属，患者接受新辅助治疗并签署知情同意书。 2.新辅助放化疗方案 所有入选的患者均接受双腔深静脉置管以便接受持续静脉滴注化疗。化疗的方案为FOLFOX6方案。即奥沙利铂、氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙双周静脉给药：奥沙利铂85mg/㎡静脉滴注>2小时，第1天；甲酰四氢叶酸钙400mg/㎡静脉滴注>2小时，第1天；氟尿嘧啶(5-FU)400mg/㎡静脉推注，第1d；第1d后，5-FU2.4g/㎡加入化疗泵持续静脉滴注维持48小时；每2周重复。每位患者共需接受4个疗程的化疗。 放疗的第1天与第2个疗程化疗的第1天同步。放疗总剂量46Gy，2Gy/次，5次/周，共23次。放疗设备是调强直线加速器，照射野包括肿瘤原发灶和区域淋巴结。放疗结束后4～8周手术。 3.直肠癌新辅助治疗的临床观察 通过螺旋CT、MRI、直肠腔内超声(TRUS)来判断治疗前后患者的临床分期的变化；统计新辅助治疗后的毒副作用、手术方式、保肛率及并发症。 4.观察新辅助治疗后肿瘤临床病理学改变 确定新辅助治疗后患者的病理分期，并分析术前临床分期和术后病理分期的关系；观察患者新辅助治疗后肿瘤细胞的变化，了解患者的肿瘤退化分级。并比较患者的病理分期和退化分级的关系。 5.研究新辅助治疗对肿瘤局部免疫功能的影响 通过检测肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)及树突状细胞(DC)来了解新辅助治疗后肿瘤局部免疫状态的变化。 6.研究新辅助治疗后肿瘤细胞生物学特性的变化 通过肿瘤标本的免疫组化染色，来检测癌胚抗原(CEA)、增值细胞核抗原(PCNA)及血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)在肿瘤细胞或肿瘤组织中的表达情况，来了解新辅助治疗后肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的能力变化。 结果： 1.新辅助治疗患者的耐受情况 63例患者中1例患者因第2次化疗后外周血白细胞持续降低，治疗仍不能升高，停止化疗，而只行单纯放疗；1例患者在2次化疗、10次放疗后出现肺结核活动而停止治疗；尚有1例在2次化疗、7次放疗后出现肝脏转移癌且一般情况较差，决定终止治疗。其余60例患者，虽然化疗过程中部分患者的药物剂量有所调整，时间有不同程度的延长，但60例患者均完成了4个疗程的化疗和同期的放疗。大多数患者可以耐受，出现Ⅲ～Ⅳ度毒性反应，有17人(39例次)发生，占27.9％(17/61)。以粒细胞减少比例最高，有19.7％(12/61)患者发生，大多数患者治疗后恢复。治疗方案得以继续。 2.手术及术后并发症 60例患者在新辅助治疗后接受根治性手术，其中53例患者接受了保肛术和全直肠系膜切除，保肛率88.3％(53/60)，其中有19例患者行预防性回肠造口。7例患者接受了经腹会阴联合切除术及乙状结肠造口。 2例患者术后发生吻合口漏；2例患者手术1个月后出现直肠阴道瘘，1例经直肠阴道漏修补术而愈合，另1例手术失败，行长期人工肛。19例行预防性回肠造口的患者未发生吻合口漏。 3.新辅助治疗后患者的临床分期和肿瘤距齿状线距离的变化 对60例完成新辅助治疗的患者临床分期进行评估，结果为，Ⅰ期：37例；Ⅱ期：12例；Ⅲ期：11例。与患者术前的临床分期相比较，43例患者分期下降，降期率为71.7％6(43/60)。T分期有49例下降，下降率81.7％(49/60)，N分期有31例下降，下降率70.5％(31/44)。 60例患者新辅助治疗前后肿瘤距齿状线距离分别为：3.10±0.54，3.80±1.11。两者比较差异有统计学意义。新辅助治疗后肿瘤距齿状线距离平均提高0.70cm。 4.新辅助治疗术后的病理分期和肿瘤的退化分级 60例直肠癌患者新辅助治疗后病理分期为，T0N0M0，9例；Ⅰ期，25例；Ⅱ期，9例；Ⅲ期，17例。和患者的术前临床分期相比不完全一致。 60例直肠癌患者新辅助治疗后肿瘤退化分级为，TRG1：15例(25.0％)，TRG2：29例(48.3％)，TRG3:16例(26.7％)。肿瘤总的退化率为73.3％(TRG1+TRG2：44例)。将肿瘤病理分期和退化分级相比发现分期越高，则退化分级越差；肿瘤退化分级为TRG1级的其病理分期未见Ⅲ期的。 5.新辅助治疗对患者肿瘤局部免疫状况的影响 研究组(接受新辅助治疗)的TIL反应情况为：0度15例，Ⅰ度18例，Ⅱ度14例，Ⅲ度13例，TIL反应阳性率为75.00％(45/60)；对照组(未接受新辅助治疗)的TIL反应情况为0度6例，Ⅰ度11例，Ⅱ度16例，Ⅲ度27例，TIL反应阳性率为90.00％(54/60)，两组TIL反应情况的差异有统计学意义(x2=10.58，P=0.014)比较有显著性。研究组60例患者的树突状细胞均数为(36.85±11.17)/HPF，对照组患者的树突状细胞均数为(26.50±7.68)/HPF，后者高于前者，两组差异比较有统计学意义(F=34.994，P<0.001)。 6.新辅助治疗后患者肿瘤生物学特性的变化 研究组与对照组CEA、PCAN、VEGFR2的阳性率分别为：83.33％(50/60) vs98.33％(59/60)；83.33％(50/60) vs96.67％(58/60)；46.67％(28/60) vs81.67％(49/60)。与对照组比较，研究组的CEA、PCNA及VEGFR2表达均呈显著性降低，两者比较差异有统计学意义(χ2=9.08，P=0.028；χ2=9.51，P=0.023；χ2=16.32，P=0.001)。 结论： 1.FOLFOX6方案联合放疗的新辅助治疗，可使部分低位进展期直肠癌患者获得降期，根治性切除率、保肛率提高，毒副作用在可控的范围之内。 2.低位进展期直肠癌新辅助治疗后的临床分期对进一步治疗的指导价值有限。 3.新辅助治疗后患者的肿瘤退化分级对临床进一步治疗可起到指导作用。 4.预防性回肠末端造口，对于预防新辅助治疗后吻合口漏的发生有一定价值，建议必要时采用。 5.FOLFOX6方案联合放疗的新辅助治疗，可使肿瘤的局部肿瘤浸润淋巴细胞减少，树突状细胞增加，对患者肿瘤局部免疫功能产生影响。 6.FOLFOX6方案联合放疗的新辅助治疗，可使肿瘤细胞的侵袭能力降低，有利于直肠癌患者的预后。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:缩略词表

声明

前 言

第一部分低位进展期直肠癌新辅助治疗的临床多中心观察

资料与方法

结果

讨论

第二部分低位进展期直肠癌新辅助放化疗的临床病理学变化

资料与方法

结果

讨论

第三部分低位进展期直肠癌新辅助治疗后肿瘤局部免疫学影响

资料与方法

结 果

讨 论

第四部分新辅助治疗对直肠癌细胞生物学特性的影响

资料与方法

结果

讨论

结 论

参考文献

附 图

综 述中低位直肠癌的新辅助放化疗的现状

博士在读期间发表的论文目录

致 谢