银屑病与多种慢性炎症性疾病的基因多效性研究

摘要

研究背景：
　　慢性炎症性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎和慢性炎症性肠病在流行病学、发病机制及治疗方法上具有一定相似性和相关性。既往多个独立研究，尤其是近年来兴起的全基因组关联分析（GWAS）发现部分易感基因同时对多种慢性炎症性疾病的发病风险产生作用，如IL23R基因与银屑病、慢性炎症性肠病、强直性脊柱炎有关；TYK2基因与银屑病、慢性炎症性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、1型糖尿病和多发性硬化有关；TNFAIP3基因与银屑病、慢性炎症性肠病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和乳糜泄有关；REL基因与银屑病、慢性炎症性肠病、类风湿性关节炎和乳糜泄相关；IL12B基因与银屑病、慢性炎症性肠病、强直性脊柱炎和多发性硬化有关；NFKB1、STAT3与银屑病、慢性炎症性肠病和多发性硬化；PTPN22基因与银屑病、慢性炎症性肠病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮有关。这些发现表明慢性炎症性疾病存在一些共同的易感基因，即这些基因对慢性炎症性疾病具有多效性。利用基因的多效性特点，可以有效地提高易感基因鉴定的研究效率。深入挖掘既有GWAS数据，通过整合多种慢性炎症性疾病的GWAS数据，进一步发现银屑病新的易感基因，对慢性炎症性疾病的致病机制理解及未来治疗药物的开发具有重要意义。
　　目的：
　　通过以基因为基础的关联分析方法发现银屑病及类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病等慢性炎症性疾病的新易感基因；对单个疾病关联分析研究的结果进行联合meta分析、通路分析和蛋白质相互作用网络分析，增加银屑病易感基因研究把握度，探索与银屑病共同易感基因的多效性，以及潜在的共同生物学发病机制。
　　方法：
　　本研究使用3种疾病GWAS统计分析结果，其中银屑病数据来自于中国人群的一项GWAS结果，类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病数据分别来自于欧洲人群、欧洲及多种族人群的GWAS结果汇总数据。分别进行多功能基于基因关联研究（VEGAS）分析，得出3种疾病的基于基因的结果。再分别联合银屑病、类风湿性关节炎，银屑病、慢性炎症性肠病，类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病2种疾病，以及银屑病、类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病3种疾病的分析结果进行合并P值meta分析，得出3种疾病共同致病基因，再进行后续通路分析、基因表达分析、蛋白质相互作用网络分析等方法验证共同基因的多效性，以期发现慢性炎症性疾病的发病通路和机制。
　　结果：
　　VEGAS分析发现达到显著水平的银屑病基因169个，其中9个位于HLA区外；类风湿性关节炎基因187个，位于HLA区外13个；慢性炎症性肠病基因197个，其中149个位于HLA区域外。联合银屑病、类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病的VEGAS分析结果进行meta分析，符合显著性标准的银屑病、类风湿性关节炎有183个基因，全部位于HLA区；符合银屑病、慢性炎症性肠病显著性标准的有124个基因，其中32个基因位于HLA区外；符合类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病显著性标准157个，其中72个基因位于HLA区外；符合银屑病、类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病显著性标准111个，其中12个基因位于HLA区外。3种疾病共同基因通路分析发现IL23信号通路等40个通路有显著意义。基因表达分析显示12个共同基因中9个，7个新的银屑病基因中5个(ORAI3，UBLCP1，SETD1A，BCL7C，STX1B)在银屑病正常皮肤、银屑病皮损及正常皮肤表达差异显著。蛋白质相互作用显示，在银屑病、慢性炎症性肠病的30个共同基因中，有27个可以映射到相应的蛋白质，其中11个蛋白质存在27个相互作用；在银屑病、类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病的12个共同基因中，有10个可以映射到相应的蛋白质，其中2个蛋白质存在1个相互作用。
　　结论：
　　1.证实银屑病多个易感基因存在多效性，尤其与慢性炎症性肠病更显著，在非HLA区也发现大量共同基因，而对类风湿性关节炎的多效性基因仅集中在HLA区。
　　2.银屑病、类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病存在一定程度上的遗传学及生物学通路重叠，在致病机制上存在部分重合，对银屑病、类风湿性关节炎、慢性炎症性肠病深入了解及未来的治疗策略方面有一定的启示。
　　3.通过基于基因的关联分析（GBAT）分析可以增加统计效能，充分利用现有GWAS数据，发现新的易感基因。

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1 引言

2 材料与方法

2.1 基于基因的VEGAS分析

2.2 meta分析

2.3 通路分析

2.4 基因表达分析

2.5 蛋白质交互作用分析

3 结果

3.1 GBAT分析

3.2 meta分析

3.3 通路分析

3.4 基因表达分析

3.5 蛋白质交互作用分析

4 讨论

5 结论

参考文献

附录

致谢

课题综述: 复杂疾病基因多效性的研究方法