成骨生长肽羧基端五肽衍生物11F、110I与双磷酸盐ADFR疗法对OVX大鼠骨代谢的影响

摘要

目的： 综合骨转换血清生化标志物检测、骨组织形态计量学分析、骨灰重/干重比值、离体骨密度(BMD)测定和生物力学试验评价OGP(10-14)两种衍生物11F、110I联合阿伦磷酸钠的ADFR方案与连续/间断给药的阿伦磷酸钠方案对双侧卵巢切除(OVX)大鼠骨代谢的不同影响，并初步探讨各项参数间的相关关系。 方法： 3月龄雌性SD大鼠49只，按体重随机分为6组：1.11 F+阿伦磷酸钠(11FA组)；2.1101组+阿伦磷酸钠(110IA组)；3.PBS缓冲液+阿伦磷酸钠组(1/3ALEN组)；4.阿伦磷酸钠组(ALEN组)；5.OVX组；6.假手术组(SHAM组)。1-5组行OVX手术。术后第1天开始，1-3组按5天OGP(10-14)衍生物/PBS液+5天阿伦磷酸钠+5天Free方式给药，OGP(10-14)衍生物/PBS液以10nmol/100g体重/天、阿伦磷酸钠以100ug/kg体重/天皮下注射。4组连续皮下注射阿伦磷酸钠，100ug/kg体重/天。5、6组每日皮下注射PBS缓冲液，0.1ml/kg体重/天。给药剂量按体重每周校正一次。给药12周后处死。分离大鼠子宫、肾脏、肝脏、胫骨、股骨和腰椎。胫骨近端干骺端制成不脱钙骨切片，行骨计量分析；左侧股骨测骨灰重/干重比值；双能X线骨密度仪(DEXA)小动物软件测定腰椎(L1-5)和左侧股骨骨密度；右侧股骨与腰椎(L5)分别行股骨三点弯曲试验及腰椎压缩试验检测其生物力学性能。所得资料以SPSS11.5软件进行统计。 结果： 1.生化指标：OVX组ALP、BGP水平较SHAM组显著升高(P<0.01)。各给药组ALP、BGP水平较SHAM组均有升高趋势，其中与11FA组、110IA组差异有高度统计学意义(P<0.01)。各给药组ALP水平较OVX组无统计学差异；1/3ALEN组BGP水平较OVX组显著降低(P<0.05)。11FA组ALP、BGP水平较1/3ALEN组和ALEN组显著升高(P<0.01或P<0.05)。ALEN组ALP、BGP水平较1/3ALEN组有升高趋势，但差异无统计学意义。2.BMD:给药组及SHAM组腰椎、股骨BMD较OVX组明显升高，其中11FA组、110IA组、ALEN组较OVX组差异均有高度统计学意义(P<0.01)。给药组中11FA组、110IA组腰椎、股骨BMD较SHAM组显著升高(P<0.01或P<0.05)，11FA组、110IA组、ALEN组腰椎、股骨BMD较1/3ALEN组显著升高(P<0.01或P<0.05)。3.股骨灰重/干重比值：OVX组股骨灰重/干重比值较SHAM组及各给药组股骨灰重/干重比值明显降低(P<0.01)。给药组中1/3ALEN组和ALEN组股骨灰重/干重比值较SHAM组明显降低(P<0.05)。11FA组股骨灰重/干重比值较其它给药组有升高趋势，且与1/3ALEN组及ALEN组差异有高度统计学意义(P<0.01)。4.骨计量学：(1)形态学参数：OVX组单位面积骨量(BV/TV)、相对类骨质量(OV/BV)显著低于SHAM组(P<0.01或P<0.05)，平均骨小梁间距(Tb.sp)、骨形成表面(OS/BS)显著高于SHAM组(P<0.05)。各给药组中，11FA组、110IA组BV/TV、平均骨小梁宽度(Tb.Th)、Tb.N较OVX组显著升高(P<0.01)，Tb.sp显著降低(P<0.01)。1/3ALEN组、ALEN组Tb.sp、OV/BV、OS/BS较OVX组显著降低(P<0.01或P<0.05)，Tb.N显著增加(P<0.01或P<0.05)。11FA组、110IA组Tb.Th、Tb.N、OV/BV、OS/BS较SHAM组显著增加(P<0.01或P<0.05)，Tb.sp显著降低(P<0.01)；Tb.N、OV/BV、OS/BS较1/3ALEN组、ALEN组均显著增加(P<0.01或P<0.05)，Tb.sp显著降低(P<0.01或P<0.05)。1/3ALEN组与ALEN组各参数差异无统计学意义。(2)动力学参数：OVX组四环素单标记面(sL.s/BS)、四环素双标记面(dL.s/BS)、骨矿化表面(MSIBS)较SHAM组显著增加(P<0.01或P<0.05)。1/3ALEN组、ALEN组dL.s/BS、MS/BS较OVX组、SHAM组显著降低(P<0.01或P<0.05)。11FA组、110IA组dL.s/BS、MS/BS较SHAM组、1/3ALEN组、ALEN组均显著增加(P<0.01或P<0.05)。5.生物力学：(1)股骨三点弯曲试验：OVX组与SHAM组各参数差异无统计学意义。11FA组、110IA组最大载荷、弹性载荷、弯曲弹性模量、弯曲刚性系数与OVX组均有显著升高(P<0.01或P<0.05)；弹性载荷、弯曲弹性模量、弯曲刚性系数与SHAM组比显著增加(P<0.01或P<0.05)。1/3ALEN组、ALEN组弯曲弹性模量、弯曲刚性系数与OVX组比均显著升高(P<0.01)。11FA组最大载荷、弹性载荷、弯曲能量较ALEN组显著增加(P<0.01或P<0.05)。(2)腰椎压缩试验：OVX组与SHAM组各参数差异无统计学意义。11FA组、110IA组最大载荷、弹性载荷、能量吸收、比例极限、强度极限较OVX组均显著增加(P<0.01或P<0.05)。 结论： 1.骨形成促进剂11F、110I与骨吸收抑制剂Alen联合使用既保留了后者抑制骨吸收，增加骨量的作用，又避免了其降低骨再建频率，抑制骨形成的不良效应，使OVX大鼠的BMD和骨强度不仅达到而且高于SHAM组水平。2.通过以11F、110I激活骨再建频率、Alen抑制骨吸收，之后间隔以无药期的ADFR方案也可达到、甚至超过连续或间断使用Alen对骨质疏松症的干预效果。

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材料与方法

结果

讨论

小结

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录1

附录2

综述：成骨生长肽研究进展

致谢