蓖麻碱在大鼠的药动学和重组人凋亡素2配体（Apo2L/TRAIL）在猴和肿瘤患者的Ⅰ期临床药动学研究

摘要

第一部分蓖麻碱在大鼠体内的药动学研究.我国是蓖麻种植大国，本课题对蓖麻的综合利用，以及西部地区的开发和建设有着积极的意义。 蓖麻碱是蓖麻中的主要毒素之一，具有一定的生物活性。在杀虫方面，对天幕毛虫、桃蚜和小菜蛾等3种害虫有不同程度的杀虫作用：在药理方面，蓖麻碱具有一定的肝保护作用和中枢神经兴奋作用，低剂量时具有改善记忆的效果，较大剂量时可作为工具药用于制备癫痫动物模型来筛选抗惊厥药。 本课题的目的是建立蓖麻碱的分析方法，研究蓖麻碱在SD大鼠体内的药动学特性，观察蓖麻碱在大鼠体内的组织分布和经尿、粪排泄的情况。 试验结果表明，大鼠灌胃蓖麻碱，动力学过程数据可用一室模型拟合；在大鼠体内的平均消除半衰期为60min，AUC与剂量呈线性相关，提示蓖麻碱在大鼠体内的处置属于线性动力学。 在预试验中，灌胃大鼠1.4mg/kg剂量时，雌性和雄性大鼠主要药动学参数分别为Cmax443±91ng·mL-1和518±45ng·mL-1，Tmax23.9±8.0min和23.3±4.8min，AUC0-tn48709±11757ng·mL-1·min和55976±10004ng·mL-1·min,AUC0-0052569±12950ng·mL-1·min和61005±11942ng·mL-1·min，t1/2分别为，60.6±10.9min和58.8±16.5min，雌性和雄性大鼠各动力学参数经组间均数t检验，均无显著差异(p＞O．05)。 在分别灌胃大鼠0.75，1.5，3.0mg/kg剂量时，低、中、高3个剂量的雄性大鼠主要药动学参数Cmax分别为222.8±14.4，520.6±73.8，940.6±88.9ng·mL-1，Tmax分别为21.4±8.2，24.7±7.3，24.4±7.8min，AUC0-tn分别为24608±3146，58113±6731，106504±13581ng·mL-1·min，AUC0-00分别为26917±4610，62645±7059，112034±14261ng·mL-1·min，t1/2分别为，64.O±8.1，60.5±6.0，54.8±4.2min，MRT分别为99.9±11.O，96.7±9.0，91.1±9.6min，各组雄性大鼠动力学参数tl/2和MRT经组间均数t检验，均无显著差异(p＞O.05)。AUC随着剂量的增加而增加。 灌胃1.5mg/kg蓖麻碱后，在大鼠体内广泛分布，其中胃的药物峰浓度最大：肺、胃和肠的药物峰浓度出现在5min，其余(肾、脾、心、肌、脑)的峰浓度都在60min出现，少数如血、肝和脂出现在15min；从灌胃后60min的药物分布来看，浓度大小依次为：胃＞肾＞肝＞脾＞血＞肺＞心＞肌＞肠＞脑＞脂；灌胃后24min的浓度分布大小依次为：胃＞肾＞肝＞血＞肠=脾＞肺＞心＞肌＞脑＞脂。 灌胃蓖麻碱后，少量蓖麻碱通过胆汁和尿液排泄，给药后24和48小时内，蓖麻碱在胆汁的累积排泄百分比为1.88％，尿液中的累积排泄百分比为5.12％，在粪便未检测到蓖麻碱。 第二部分重组人凋亡素2配体(Apo2L/TRAIL)在猴的药动学研究和肿瘤患者Ⅰ期临床的药动学研究 重组人凋亡素2配体(Apo2L/TRAIL)是我国目前正在开发研究的一类抗肿瘤新药。其临床前研究已获得国家食品药品监督管理局进入临床试验的批件(批件号：2005L01491)，目前已完成Ⅰ期临床研究。 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF-relatedapoptosisinducingligand，TRAIL)或称凋亡素2配体(Apo2L)是TNF家族的新成员。TRAIL的受体有：死亡受体(DR)4和5；诱骗受体(DcR)1和2；以及OPG(osteoprotegerin)。TRAIL与受体TRAILR相结合启动细胞内的信号传导，在体外强烈诱导多种肿瘤细胞株凋亡，而正常组织细胞却对其不敏感，这一特点预示着其在肿瘤治疗方面有着广泛的应用前景。 本课题研究重组人凋亡素2配体(Apo2L/TRAIL)在猴的药物动力学特性和在肿瘤患者的药物动力学特性。 1．在猴的药动学特性 应用FunctionELISATMTRAIL/Apo2L试剂盒，检测和分析重组人凋亡素2配体，研究猴静脉注射重组人凋亡素2配体三个剂量后，血药浓度随时间的动态变化。并应用3p97药动学软件拟合药．时曲线，计算药物动力学参数；各剂量组间药动学参数的统计学分析应用组间t检验。 猴静脉注射三个剂量(1，2.5和10mg/kg)重组人凋亡素2配体的血药浓度-时间动态变化，符合二室模型的药动学分布特性。其药-时曲线下面积(AUC0→tn)分别为：992.9±430.6，2545±1434与12110±4872(μg·min·mL-1)，其AUC0→tn随着给药剂量增加而增加(p＜0.05)，但经剂量标准化校正后，三个剂量间则无显著性差异(p＞0.05)。消除半衰期(T1/2β)分别为：78.9±12.2，85.6±11.9与92.1±11.5(min)(p＞0.05)；平均滞留时间(MRT)分别为：24.6±9.9，31.5±22.8与31.5±13.7(min)(p＞0.05)。 猴静脉注射三个剂量重组人凋亡素2配体的药动学可用二室模型拟合；根据AUC0→tn以及T1/2β与剂量的关系，表明在该剂量范围内呈线性动力学特性。 2．在肿瘤患者的药动学特性 应用HumanTRAIL/TNFSFl0QuantikineELISA试剂盒，检测和分析重组人凋亡素2配体，研究肿瘤患者静脉滴注重组人凋亡素2配体四个剂量后，血药浓度随时间的动态变化。并应用3p97药动学软件拟合药-时曲线，计算药物动力学参数；各剂量组间药动学参数的统计学分析应用组间t检验。 肿瘤患者静脉滴注四个剂量(30，100，150，200μg·kg-1)重组人凋亡素2配体的单次或多次给药后的血药浓度-时间动态变化，符合二室模型的药动学分布特性。滴注后的药-时曲线下面积(AUC0→tn)分别为：13232±2238，30647±1130，49047±758与60958±1185(ng·min·mL-1)，AUC0→tn随着给药剂量增加而增加(p＜0.05)，但经剂量标准化校正后，低剂量AUC(30μg/kg)与其他四个剂量间有差异(p＜0.05)；Cmax分别为：388±260，694±93，1225±119，1488±153ng/ml；其与剂量间关系与滴注后的AUC情况相类似；消除半衰期(T1/2β)分别为：178.2±19.2，192.3±7.2，182.0±8.5与185.3±11.5(min)(p＞0.05)；平均滞留时间(MRT)分别为：58.1±9.4，50.44±5.8，46.3±2.0与46.8±6.9(min)(p＞0.05)。 肿瘤患者静脉滴注四个剂量重组人凋亡素2配体的药动学可用二室模型拟合；根据滴注后AUC0→tn以及T1/2β与剂量的关系，表明在该剂量范围内呈线性动力学特性。 根据在不同剂量经单剂量与多剂量给药后的结果比较，其t1/2均在184min左右，而给药间隔(τ)则为每日给药一次(即τ=24h)。鉴于τ＞＞t1/2，因此，虽为多次给药，也未见药物在体内积蓄，这将大大有利于临床给药方案的调整。

目录

第一部分蓖麻碱在大鼠的药动学研究 前言

第一部分蓖麻碱在大鼠的药动学研究 材料，仪器和动物

第一部分蓖麻碱在大鼠的药动学研究 一、分析方法的建立

第一部分蓖麻碱在大鼠的药动学研究 二、蓖麻碱在大鼠的药动学研究

第一部分蓖麻碱在大鼠的药动学研究 三、分析与讨论

第一部分蓖麻碱在大鼠的药动学研究 四、总结

第一部分蓖麻碱在大鼠的药动学研究 参考文献

第一部分蓖麻碱在大鼠的药动学研究 五、综述蓖麻碱的生物活性研究与应用开发前景

第二部分TRAIL在猴和肿瘤患者的药动学研究 前言

第二部分TRAIL在猴和肿瘤患者的药动学研究 材料，仪器和动物

第二部分TRAIL在猴和肿瘤患者的药动学研究 一、分析方法的建立

第二部分TRAIL在猴和肿瘤患者的药动学研究 三、分析与讨论

第二部分TRAIL在猴和肿瘤患者的药动学研究 第四部分 总结

第二部分TRAIL在猴和肿瘤患者的药动学研究 五、综述

第二部分TRAIL在猴和肿瘤患者的药动学研究 参考文献

附录

致谢

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