阿魏酸钠对抗淀粉样β蛋白所致神经毒性及机制的研究

摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，临床上主要表现为认知功能障碍。神经病理学特征为以淀粉样β蛋白(amyloidbeta-protein，Aβ)沉积为核心的老年斑、神经元内的神经纤维缠结和明显的胶质化，其发病机制尚不清楚。近年来，慢性炎症反应学说越来越引起重视，该学说认为Aβ沉积激活小胶质细胞和星形胶质细胞，这些细胞可释放大量的炎性介质引起神经毒性作用。流行病学调查和临床试验资料显示应用抗炎药物治疗可降低AD发病率，减缓AD病程进展和减轻AD病人症状。 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号通路是将细胞外刺激与转录激活和基因表达连接起来的重要信号转导通路，包括有细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase，JNK)、p38MAPK和ERK5四个亚家族。ERK通路在调节细胞生长和分化中产生重要作用。JNK和p38MAPK通路在各种应激条件下如细胞因子，紫外线辐射等被激活，产生促凋亡作用。Akt/蛋白激酶B(PKB)被PI3K所激活，是重要的抗凋亡通路。因此，寻找调节MAPK和Akt/PKB信号转导通路的药物可能在AD治疗中具有重要作用。 阿魏酸钠(sodiumferulate，SF)是中药当归(AngelicasinensisDiels)的有效单体成分，动物实验表明，它有抗氧化、抗自由基及抗炎等药理作用。Yanetal研究表明长期应用阿魏酸能对抗Aβ1-40引起的小鼠学习记忆损伤，其作用部位可能在小胶质细胞和星型胶质细胞。本研究通过脑室内注射聚集态Aβ25-35建立痴呆大鼠模型和培养皮层神经细胞离体模型，应用Nissl、免疫组化、Westernblot和RT-PCR等方法研究Aβ25-35对MAPK信号转导通路、Akt/PKB信号转导通路及凋亡级联的影响以及SF对Aβ引起凋亡的对抗作用和作用机制。 本文通过实验得出如下结论： 1.阿魏酸钠对抗Aβ25-35引起的大鼠空间学习记忆损伤。 2.Aβ25-35引起p38MAPK和JNK1/2信号转导通路增强和ERK1/2和Akt/PKB信号转导通路下调导致了海马神经细胞的凋亡。 3.阿魏酸钠通过抑制Aβ25-35引起p38MAPK和JNK1/2信号转导通路，进一步抑制炎症反应和促凋亡蛋白的表达，保护海马神经细胞。此外，阿魏酸钠上调ERK1/2和Akt/PKB表达也可能是其保护作用的另一机制。 4.阿魏酸钠通过抑制Aβ25-35引起的巨噬细胞激活产生保护神经细胞作用。

目录

中国医科大学研究生学位论文独创性声明及版权使用授权书

中文论著摘要

英文论著摘要

英文缩略语

论文一 阿魏酸钠对淀粉样β蛋白所致大鼠学习记忆障碍及海马炎症反应的影响

前 言

材料与方法

实验结果

讨 论

结 论

参考文献

论文二 阿魏酸钠对淀粉样β蛋白所致海马细胞凋亡的保护作用及其信号转导机制

前 言

材料与方法

实验结果

讨 论

结 论

参考文献

论文三 阿魏酸钠对淀粉样β蛋白所致培养神经细胞损伤的保护作用及作用机制

前 言

实验材料与方法

实验结果

讨 论

结 论

参考文献

本研究创新点的自我评价

综述 Alzheimer病—β-淀粉样蛋白神经毒性机制及主要的防治策略

在学期间科研成绩

致 谢

个人简介