微透析法研究环丝氨酸在健康大鼠肺部及脑部的药代动力学

摘要

结核病的肆意传播已严重危害我国公共卫生安全，结核病的防治作为一份公益性的事业，关系到广大结核病患者及其他公民的健康与切身利益。我国耐药结核病患者众多，抗结核治疗时间长，常常需要多种药物联合使用。环丝氨酸作为治疗耐药、耐多药结核病方案中的主选药物,在环丝氨酸即将上市之际，开展这样的研究，对于耐药、耐多药结核病的治疗具有重大意义。
　　治疗药物监测（TDM)通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关的药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。治疗药物监测(TDM)代表一个新的领域，旨在通过临床医师、临床药理学家和实验室专业人员协作，确保药物达到最大的治疗效能、最小的药物毒副作用。目前,国内、外结核治疗中主要对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、左氧氟沙星等药物开展了TDM，暂无对环丝氨酸在肺组织及脑组织的相关报道.
　　一、目的：
　　通过口服给药，采用微透析技术联合反相高效液相色谱质谱串联(HPLC-MS/MS)同步测定环丝氨酸在大鼠肺组织和血液中规定时间点的游离药物浓度，观察环丝氨酸在大鼠肺组织、脑组织和血液的药代动力学变化特点，初步探讨其在肺部及脑部中的药效学，为环丝氨酸运用于抗结核治疗提供依据。
　　二、材料和方法：
　　雄性SD大鼠12只，SPF级，体重220g-250g，随机分为2组，实验前18小时禁食不禁水。经胃管口服给药，采用微透析技术对大鼠肺组织和血液,脑组织和血液进行同步取样，联合反相高效液相色谱质谱串联技术实时检测肺组织和血液中环丝氨酸的浓度变化，所得药物浓度数据用WinNonlin软件处理。
　　三、结果：
　　1、肺部实验组：血液中的游离环丝氨酸浓度在灌胃给药后1h时最高，为(10.61±2.42)mg/L，肺组织1h达到达峰浓度（1.53±1.71）mg/L，然后持续下降；在给药后整个监测时段，肺组织药物浓度都明显低于血液中的浓度。血液及肺部的药时曲线下面积分别为（33.53±6.51）h·mg·L-1和（4.49±2.08）h·mg·L-1。血肺屏障通透率为0.147±0.039，最高值为0.285，最低值为0.105。环丝氨酸在血液与肺的药物分布系数为0.134±0.12。
　　2、脑部实验组：血液中的游离环丝氨酸浓度在灌胃给药后1.5h时最高，为(10.58±4.74)mg/L，然后持续下降；脑组织1.25h达到达峰浓度（2.31±2.18）mg/L，然后缓慢下降；在给药后整个监测时段，脑组织药物浓度都要比血液中的浓度低。血液及脑部的药时曲线下面积分别为（37.74±8.34）h·mg·L-1和（9.19±3.48）h·mg·L-1。血脑屏障通透率为0.267±0.057，最高值为0.338，最低值为0.146。环丝氨酸在血液与脑的药物分布系数为0.244±0.417。
　　四、结论：
　　微透析采样技术具有良好的时间和空间分辨性，联合反相液相质谱串联检测方法可以准确客观地反映药物在肺组织、脑组织和血液中的药代动力学特点，是进行药动学研究的良好工具。实验证明，在口服给药情况下环丝氨酸有一个较高的的血药浓度，但肺组织浓度较差，血液至肺的穿透率持在0.105-0.285之间，脑内浓度虽然高于肺组织，但并不显著，血脑屏障的穿透率维持在0.146-0.338之间。结合结核杆菌MIC值，在单纯250g的给药下，环丝氨酸在的肺部及脑部的抗结核作用较弱，必要时可加大剂量。

目录

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声明

中文摘要

英文摘要

目录

前 言

材料和方法

一、研究对象和试剂

二、实验步骤和方法

实验结果

一、环丝氨酸色谱条件方法学验证

二、肺部组实验结果

三、脑部组实验结果

讨 论

结 论

参考文献

英文缩略词表

附 录

攻读学位期间发表的论文

致谢