一例OCA合并鱼鳞病的基因诊断与产前诊断研究——附眼皮肤白化病分型、基因突变类型研究及4例产前诊断报告

摘要

眼皮肤白化病(oculocutaneousalbinism，OCA)是一种常染色体单基因隐性遗传性疾病，由于基因缺陷导致相关细胞器的黑色素生物合成缺陷，从而有眼、皮肤、毛发黑色素缺乏的一系列临床表现。眼皮肤白化病具有基因座异质性，目前研究认为至少涉及了4种基因导致4种OCA型：TYR基因异常导致的OCA1、P基因异常导致的OCA2、TYRP—1基因异常导致的OCA3及SLC45A2/MATP异常导致的OCA4。鱼鳞病(ichthyosis)是一种角化障碍性皮肤病，75％是由遗传引起的，可分为常染色体显性遗传寻常性鱼鳞病和性联遗传寻常性鱼鳞病两种。后者又称为X-连锁鱼鳞病(X—linkedichthyosis，XLI)，遗传方式为X连锁隐性，致病基因为X染色体上的类固醇硫酸酯酶(steroidsulfatase，STS)基因。 本研究主要涉及了一例眼皮肤白化病同时伴有鱼鳞病的基因诊断及产前诊断。我们最后确定了该先证者为一名OCA2伴X-连锁鱼鳞病的患者，其P基因内存在一个已报道的T404M点突变和一个新的大缺失突变(delEX10—23)，缺失长度206.3kb-224.6kb。PCR定性分析和基因内多态位点连锁分析确定STS基因全缺失，在基因水平上确定其为X-连锁鱼鳞病。该家庭两次OCA合并XLI的产前诊断结果显示两名胎儿均为OCA患者，鱼鳞病表型正常男胎。 我们对来自中国6个省份的12名OCA患者进行了致病基因研究，针对患者不同临床表型，检测相应一个或几个基因的外显子及外显子-内含子交界区。其中，5人在基因水平上诊断为OCA1；另5人在OCA2中发现突变，其中3人检出了一对突变，2人在P基因内只检出了一个突变，经过深入研究，这2人在基因水平上均诊断为OCA2;2人在MATP基因内检出一对突变，确诊为OCA4型。另外对4个家庭进行了4例产前诊断，根据进行随访的情况，除一例还未生产，其余结果均与产前诊断结果相符合。 在本研究的13名患者中，共检测到6种TYR基因突变，9种P基因突变和4种SLC45A2/MATP基因突变。经检索，TYR基因L49P突变，P基因delEX10-23、1093del9bp、L367P、R243C、IVS22-6C>G突变，SLC45A2基因A486T、H233Y、P419L、R45G突变均为未见报道的新突变。应用限制性内切酶酶切分析、高效变性液相色谱分析、蛋白质生物信息学分析等技术方法所检出错义新突变进行了致病性研究，除R243C突变提示为R243的单核苷酸多态外，其他突变极可能为新的OCA病理性突变。 综上，本研究发现并确定了一例有P基因delEX10-23缺失突变和T404M复合杂合子的OCA2型，并同时伴有STS基因全缺失的X-连锁鱼鳞病的患者；对12例国人OCA患者进行了基因突变和基因分型研究，发现并初步鉴定了10种新的病理性突变；成功地对4个家庭的4名胎儿进行了产前诊断，其中3名通过随访已证实结果准确，另一名尚未出生。上述结果丰富了人类白化病基因突变类型，为在我国OCA基因分型诊断及产前诊断提供了新的数据资料，具有实用性优生学意义。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：中英文名词对照

声明

第1章前 言

第2章实验材料

第3章实验方法

第4章实验结果

第5章讨 论

第6章结 论

附录

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文和综述

致谢