抗艾滋病药物利托那韦和洛匹那韦核心结构的合成研究

摘要

利托那韦和洛匹那韦是人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(PI)，在临床治疗艾滋病上有着重要的应用。特别是利托那韦在广泛采用的“鸡尾酒”疗法中和其他抗病毒药联用时，可以增加总有效率，减少不良反应发生率，提高患者的生活质量和存活率，是使用最广的HIV蛋白酶抑制剂。因此研究利托那韦和洛匹那韦的合成有重要意义。(2S，3S，5S)-2，5-二氨基-3-羟基-1，6-二苯基正己烷是这两种药物合成的重要中间体，同时也是合成的难点。 本文对(2S，3S，5S)-2，5-二氨基-3-羟基-1，6-二苯基正己烷进行了反合成分析，并对其合成进行了研究，探索了一条较为简便高效的手性控制合成方法。 本文以L-苯丙氨酸为原料经还原、氧化得到苯丙氨醛(三步收率70％)；或以市售N-Cbz-L-Phe-OMe为起始原料，直接还原一步得到苯丙氨醛(收率88％)，再经过同型频哪醇偶联反应得到(2S，3R，4R，5S)-2，5-二【(苄氧羰基)氨基】-3，4-二羟基-1，6-二苯基正己烷，最后经环硫酸二酯选择性的脱除一个羟基即得最终目标化合物。用核磁共振谱，高分辨质谱等对每步得到的化合物和目标化合物的结构进行鉴定和分析。以N-Cbz-L-Phe-OMe为起始原料计算总收率达到40％。

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致谢

前言

第一章文献综述

1.1 HIV蛋白酶抑制剂(PI)

1.2 HIV蛋白酶抑制剂(PI)的研究进展

1.2.1临床应用的HIV PI

1.2.2开发中的新型HIV PI

1.3 利托那韦和洛匹那韦核心结构的合成研究进展

1.3.1利托那韦和洛匹那韦在临床中的重要应用

1.3.2利托那韦和洛匹那韦核心结构已有的合成路线

第二章利托那韦和洛匹那韦核心结构的合成设计

2.1目标化合物的反合成分析

2.1目标化合物的合成路线设计

第三章实验部分

3.1原料的规格及来源

3.2分析仪器

3.3目标分子的合成

3.3.1 N-Cbz-L-Phe-OMe(3.2)的合成

3.3.2(2S)-2-(苄氧羰基)氨基苯丙醛的合成

3.3.3化合物(2S,3R,4R,5S)-2,5-二[(苄氧羰基)氨基]-3,4-二羟基-1,6-二苯基正己烷化合物3.8的合成

3.3.4化合物3.9的合成

3.3.5化合物(2S,3R,4R,5S)-2,5-二[(苄氧羰基)氨基]-3,4-二羟基-1,6-二苯基正己烷化合物3.10的合成

第四章结果与讨论

4.1氨基酸中氨基和羧基的保护及脱保护

4.1.1 Nα—氨基的保护基

4.1.2羧基的保护

4.2(2S)—(苄氧羰基)氨基苯丙醛的合成

4.2.1路线一

4.2.2路线二

4.2.3(2S)—(苄氧羰基)氨基苯丙醛的鉴定

4.3频哪醇同型偶联反应

4.3.1化合物(2S,3R,4R,5S)-2,5-二[(苄氧羰基)氨基]-3,4-二羟基-1,6-二苯基正己烷的合成

4.3.2化合物(2S,3R,4R,5S)-2,5-二[(苄氧羰基)氨基]-3,4-二羟基-1,6-二苯基正己烷的鉴定

4.4环硫酸二酯化合物的合成

4.4.1磺酰氯(SO2Cl2)合成环硫酸二酯化合物4.5的反应研究

4.4.2氯化亚砜(SOCl2)合成环硫酸二酯化合物的反应研究

4.4.3 1,2-环硫酸二酯化合物4.5的鉴定

4.5环硫酸二酯的开环反应研究

4.5.1(2S,3S,5S)-2,5-二[(苄氧羰基)氨基]-3-羟基-1,6-二苯基正己烷的合成

4.5.2(2S,3S,5S)-2,5-二[(苄氧羰基)氨基]-3-羟基-1,6-二苯基正己烷的鉴定

第五章结论

参考文献

附录