消化道肿瘤患者5-FU持续静脉滴注稳态血药浓度和毒性反应的相关性研究

摘要

背景与目的 5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)是治疗消化道肿瘤最广泛使用和较有效的细胞毒药物，其在体内的代谢、清除与多种因素有关，药代动力学具有非线性和易饱和性的特点，毒性反应和疗效具有高度的个体内和个体间差异。按常规体表面积换算5-Fu给药剂量，部分病人不能达到有效的血药浓度，而部分病人则可能发生不良反应或蓄积中毒。因此，5-FU血药浓度监测和毒副反应严重程度的预测具有重要的临床意义。 5-FU在体内的代谢、清除与给药方式、剂量关系密切，血药浓度的监测应该和不同用药方案相适应。目前已有5-FU持续灌注46h、72h和120h等多种时间下，稳态血药浓度和毒性反应相关性的报道。但有关FOLFOX4方案中5-FU两天各持续静滴22h的给药方式中，尚未见类似报道。 本文拟探讨消化道肿瘤(食道癌、胃癌、结直肠癌)患者接受FOLFOX4方案中相同初始剂量(按体表面积计算)的5-Fu化疗时，稳态血药浓度和不良反应的相关性，以为临床5-FU血药浓度监测和个体化用药提供依据。 方法 按标准严格纳入38例消化道肿瘤患者，接受标准FOLFOX4方案化疗：草酸铂1 00mg/m<'2>d<,1>静脉滴注2h，CF 200mg/m<'2> d<,1-2>静脉滴注2h，5-FU400mg/m<'2> d<,1-2>静脉推注1 0min，600mg/m<'2> d<,1-2>持续静脉滴注22h。每2周重复。于dl的5-FU剂量持续滴注至第二天8:00AM采集血样，用声效液相色谱法(HPLC)测定5-FU血药浓度，同时观察化疗不良反应. HPLC条件：流动相KH<,2>PO<,4>溶液(浓度25mmol/L，PH=4.7)，流速1.0ml/min，固定相C8色谱柱(250X406mm，5μm)，波长254nm，柱温25℃。 结果 38例消化道肿瘤患者行FOLFOX4方案化疗，5-FU稳态血药浓度呈正态分布(正态性检验P=0.164>0.1)，均数为474.5μg/L，中位数为406.5 μg/L。个体间血药浓度有较大差异，最低210μg/L，最高957μg/L。 分别按不同的性别、年龄组、病种、病期、既往化疗史等因素分组，t检验或单因素方差分析结果显示，各组5-FU平均血药浓度Css无显著性差异(P>0.05)。 Pearman分析显示，5-FU致骨髓抑制、口腔粘膜炎、腹泻的严重程度与其稳念血药浓度Css正相关(P<0.05)。而恶心、呕吐和精神状况降低的严重程度和5-FU稳念血药浓度Css无相关性(P>0.05).结论消化道肿瘤患者，FoLFOX4方案化疗时，采用的HPLC法，单次采血检测5-FU稳态血药浓度Css，简单、快捷，可行性和患者依从性好，具有较高的临床应用价值。 5-FU稳念血药浓度Css与化疗毒性反应正相关，其可以作为FOLFOX4方案后续治疗时，5-FU持续静脉滴注所致毒性反应的预测指标，从而调整5-Fu用量，达到最佳5-Fu血药浓度，尽量减少不良反应的个体化用药提供理论依据和临床用药指导。

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结果

讨论

结论

参考文献

综述氟脲嘧啶代谢相关酶的药物遗传学研究进展

致谢