CT45A1作为新的原癌基因促进肿瘤发生和肿瘤转移

摘要

近年来,恶性肿瘤正越来越严重地危害我国人民的身体健康和生命安全。尽管,在肿瘤的诊断和抗肿瘤治疗方面取得了一定的进展,但从整体而言收效甚微。其主要原因之一就是人们对恶性肿瘤的发病机制仍然一知半解,尚缺乏特异性的早期临床诊断的标记物和有效的抗肿瘤治疗的靶标。恶性肿瘤具有“返祖现象”,能够异常高表达一些胚胎时期与快速生长和发育有关的基因(这些胚胎期的基因在正常成体中已沉默),包括一系列的原癌基因和Cancer/Testis antigens(CTAs)。这些异常表达的基因在肿瘤的起始、发展和转移中起着重要作用。肿瘤发生是一个动态的过程,它不仅依赖于肿瘤细胞本身的致瘤性,也依赖于器官有利的环境因素。尤其是在不利的肿瘤微环境中,遗传学和表观遗传学的异常改变,能够使多种原癌基因激活转变为癌基因,最终导致肿瘤的起始、发展和转移。
　　基于以上分析,本项目应用生物信息分析技术,系统地搜索和分析了肿瘤干细胞和恶性肿瘤细胞的基因表达谱。经过大量的高通量筛选,我们获得了一批候选基因,其中包括一些CTAs。研究发现,CTAs在除睾丸外的其他多种正常组织中不表达,而在多种肿瘤组织中高表达,并与肿瘤病人的预后差密切相关。迄今已有200多个CTA基因被鉴定出来。目前,人们对CTAs能否作为癌基因发挥其功能还不清楚。
　　CT45家族是CTAs重要的成员之一。CT45家族由六个基因组成,命名为CT45A1到CT45A6,它们的氨基酸相似度超过98％。CT45只在人和其它十个灵长类动物中存在。在正常人体中,CT45只在睾丸组织中表达,在其它正常组织中不表达,却在多种恶性肿瘤中高表达,例如肺癌、乳腺癌等等。尤其值得一提的是,CT45高表达与肿瘤的发生、侵袭和预后差密切相关。对于CT45的生物学功能研究却很少。尽管如此,CT45能否作为原癌基因促发肿瘤发生还不清楚。
　　我们以过表达CT45A1的乳腺癌细胞MCF7为模型,研究CT45A1的致瘤性及其分子机制。研究发现,CT45A1单独存在时,过表达CT45A1的乳腺癌细胞致瘤性比较弱;但是,当加入生长因子时,其致瘤能力显著增强。在乳腺癌细胞中过表达CT45A1,能够显著上调多种致瘤性和转移性相关基因的表达,组成性激活ERK和CREB信号传递通路,增强EMT,并促进细胞的干性、致瘤性、侵袭和转移能力。此外,采用shRNA将CT45A1沉默后,能够显著降低细胞的迁移和侵袭能力。因此,我们推测CT45A1能够作为一个新的原癌基因来促进肿瘤发生和肿瘤转移。CT45A1和其它CT45家族成员是分子系统生物学研究中极为重要的基因,有可能成为抗肿瘤药物研发和抗肿瘤靶向治疗的新靶标。

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一、前 言

二、材料与方法

（一）材料

（二）方法

三、结 果

（一）肿瘤干/祖细胞相关基因的筛选

（二）CT45A1在多种肿瘤中异常高表达及其意义

（三）CT45A1的功能探讨：促进肿瘤生长和转移

（四）CT45A1作用机制的研究

四、讨 论

1、CT45A1作为新的原癌基因

2、CT45A1与EMT

3、CT45A1与干性

4、CT45A1与肿瘤发生

5、CT45A1与肿瘤转移

6、CT45A1与肿瘤诊断和治疗

7、本研究的意义与展望

五、结 论

1、肿瘤干细胞相关基因的筛选

2、CT45A1在多种肿瘤中异常高表达及其意义

3、CT45A1的功能探讨：促进肿瘤生长和转移

4、CT45A1作用机制的研究

参考文献

综述

攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文

攻读学位期间获奖情况

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