肌松药米库氯铵关键性中间体5'-甲氧基劳丹素的合成研究

摘要

米库氯铵是一种新型优良的非去极化型肌松药，具有起效快、作用时间短、无副作用和术后恢复快等优点，是迄今为止发现的作用时间最短的肌松药;目前，国内使用的米库氯铵全部依赖进口，国内尚无厂家生产和申报，国外也仅有少量合成路线报道。鉴于其优良的药理活性和广泛的市场前景，米库氯铵及其关键性中间体的合成工艺研究具有较大的经济价值和学术意义。
　　 本论文对米库氯铵关键性中间体5'-甲氧基劳丹素和重要原料3，4，5-三甲氧基苯乙酸等的合成工艺进行了有益地探讨。
　　 首先以对羟基苯甲醛为原料，依次经过新颖绿色的NaBr-H2SO4-H2O2溴化体系进行溴化，再在溴化亚铜催化下和甲醇钠于DMF中回流发生甲氧基化反应，最后用经济安全的碳酸二甲酯为甲基化试剂进行甲基化得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛，三步反应总产率为68.9％，其中溴化方法未见报道。
　　 以3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料与氯乙酸甲酯发生Darzen缩合反应、重排反应和在NaClO2/H2O2体系中的氧化反应得到3，4，5-三甲氧基苯乙酸，三步反应总产率为67.7％。其中Darzen缩合反应的最优条件为:3，4，5-三甲氧基苯甲醛、卤乙酸酯和缚酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2，卤乙酸酯为氯乙酸甲酯，缚酸剂为K2CO3，溶剂为DMF，反应温度为25℃，反应时间为18h，该反应转化率为98％，选择性达99％以上。本论文报道的3，4，5-三甲氧基苯乙酸的合成工艺未见报道。
　　 以3，4，5-三甲氧基苯乙酸和工业化商品3，4-二甲氧基苯乙胺为原料经过二甲苯脱水得到酰胺，酰胺在三氯氧磷作用下分子内成环得到异喹啉环，再经碘甲烷在丙酮中上甲基，最后用KBH4还原得到5'-甲氧基劳丹素，四步反应总产率为71.8％。
　　 本论文通过十步反应完成了5'-甲氧基劳丹素的合成，总产率为33.5％;并对溴化反应、甲氧基化反应、Darzen缩合反应、氧化反应、环合反应和还原反应等关键步骤反应条件的选择与确定、物料配比的最优化和反应体系的选择等重要因素进行了详细的讨论和总结，进行了优化，确定了最佳的反应条件。设计工艺具有反应过程清晰，易操作，原料廉价，所用试剂毒性小，产率高等优点，为米库氯铵及其关键中间体的工业化生产提供初步的理论依据。
　　 文中所得关键中间产物和目标产物5'-甲氧基劳丹素的图谱数据，如:红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱和质谱等，均符合各化合物的结构特征。