球形磷酸钙/碳酸钙复合药物载体的制备及其性能研究

摘要

生物医用材料作为药物载体有着广泛的研究与应用，但是载体材料对于药物释放速度的控制和载体本身在体内的最终降解消除途径一直差强人意。羟基磷灰石是人体骨骼与牙齿重要的无机组成部分，因其具有优异的生物相容性、生物降解性、骨传导性及吸附性等特点而广泛地应用于骨修复与填充材料、药物载体及其它生物应用领域。然而，羟基磷灰石作为药物载体材料往往存在着药物突释及在体内降解缓慢等缺点，在应用中具有一定的局限性。因此，对其释药动力学行为的改善和材料降解速率的控制是近年来骨组织工程学中研究的一个重点。
　　本文利用水热法控制合成了球形碳酸钙，并以此作为模板，辅助微波辐射法合成出了单一分散的多孔球状羟基磷灰石，同时通过对羟基磷灰石转化量的控制，实现对复合材料体外降解速率可控性研究。另外，利用羟基磷灰石优异的吸附性能实现了对药物的有效负载和可控释放，并利用对载药微球进行了表面修饰。最后，将其与MG-63细胞体外共培养，考察了材料生物相容性。具体研究内容和结果如下:
　　1.以丝胶蛋白作为调控剂，氯化钙和碳酸钠作为反应剂，制备出了球形碳酸钙颗粒，实验过程中考察了丝胶蛋白浓度、溶液pH、反应时间对粒子形貌、尺寸及晶型的影响。实验结果表明，丝胶蛋白对球霰石型碳酸钙的仿生合成、粒子形貌、尺寸及均一性有着明显的调控作用。并以球形碳酸钙作为模板通过微波水热法合成出了单一分散的多孔羟基磷灰石微球，微球平均粒径为6μm，平均孔径与比表面积分别为15.88nm和17.16m2/g，有利于后续实验药物的负载与释放。
　　2.制备了不同羟基磷灰石含量的球形磷酸钙/碳酸钙复合材料，并进行了体外降解实验研究。结果表明，复合材料中羟基磷灰石的含量随着微波反应功率、反应时间、钙磷摩尔比的增加而增加。体外降解实验结果表明，纯的碳酸钙降解速率最快，而纯羟基磷灰石降解最缓慢，并且随着碳酸钙含量的增加，复合材料降解速率加快，因此，碳酸钙的引入能够明显改善羟基磷灰石降解速率。
　　3.利用纯羟基磷灰石作为VC磷酸酯镁和地塞米松磷酸钠药物的载体，药物负载率达到70％，体外持续释放时间达到45天以上，表明所制备的球形羟基磷灰石具有优异的载药性能和药物缓释性能。
　　4.利用海藻酸钠和聚乙二醇对载药羟基磷灰石微球进行表面修饰，结果表明修饰后的载药微球药物释放初期突释现象明显得到改善，并且低浓度的海藻酸钠修饰效果比聚乙二醇更明显。另外，长期缓释实验结果表明后期药物释放行为不受海藻酸钠修饰影响。
　　5.利用MG-63细胞与制备的球形羟基磷灰石进行体外共培养，对载体材料的体外生物相容性进行了评价，实验结果表明，MG-63细胞能够在载体材料中正常增殖，说明该材料具有良好的生物相容性。并且载药HAP促进细胞增殖和分化的效果要比不载药的作用强。说明所制备的球形磷酸钙/碳酸钙复合药物载体材料在可注射组织工程中有着较大的应用价值。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 药物缓释系统概述

1．3 药物载体的研究现状

1．3．1 药物缓释载体材料的基本要求及特性

1．3．2 药物缓释载体材料的种类

1．3．3 药物缓释载体材料的研究与应用

1．4 羟基磷灰石概述

1．4．1 羟基磷灰石的结构及性能

1．4．2 球形羟基磷灰石的制备方法

1．4．3 球形羟基磷灰石作为药物载体的研究现状

1．4．4 羟基磷灰石及其复合物概述

1．5 本课题研究目的和意义

1．6 研究内容和创新点

第二章 球形磷酸钙／碳酸钙复合材料的制备及表征

2．1 引言

2．2 实验材料与仪器

2．2．1 实验材料

2．2．2 实验仪器

2．2．3 主要实验试剂配制

2．3 实验方法

2．3．1 球形CaCO3的制备

2．3．2 球形HAP／CaCO3复合材料的制备

2．3．3 材料的表征与测试

2．4 结果与讨论

2．4．1 球形CaCO3的制备

2．4．2 球形HAP／CaCO3复合材料的制备

2．5 本章小结

第三章 球形HAP／CaCO3复合材料的降解性能研究

3．1 引言

3．2 实验材料与仪器

3．2．1 实验材料

3．2．2 实验仪器

3．2．3 实验试剂配制

3．3 实验方法

3．3．1 纯羟基磷灰石的制备

3．3．2 XRD定量分析复合材料中羟基磷灰石含量

3．3．3 球形HAP／CaCO3复合材料体外降解性能研究

3．3．4 材料的表征与测试

3．4 结果与讨论

3．4．1 球形HAP转化率定量分析

3．4．2 球形HAP／CaCO3复合材料体外降解性能研究

3．5 本章小结

第四章 球形HAP药物缓释性能研究

4．1 引言

4．2 实验材料与仪器

4．2．1 实验材料

4．2．2 实验仪器

4．2．3 主要实验试剂配制

4．3 实验方法

4．3．1 球形HAP药物负载与释放

4．3．2 载药HAP微球的表面修饰与药物缓释

4．4 结果与讨论

4．4．1 药物在球形HAP上的负载与释放

4．4．2 载药HAP微球的表面修饰及缓释性能表征

4．5 本章小结

第五章 球形HAP体外生物学评价

5．1 引言

5．2 实验材料与仪器

5．2．1 实验材料

5．2．2 实验仪器

5．2．3 实验试剂配制

5．3 实验方法

5．3．1 MG-63细胞传代培养

5．3．2 MG-63细胞计数

5．3．3 MG-63细胞接种

5．3．4 载药HAP微球生物相容性测试

5．4 结果与讨论

5．4．1 MG-63细胞的形态观察

5．4．2 载药HAP生物相容性

5．5 本章小结

第六章 结论与展望

6．1 结论

6．2 展望

参考文献

攻读硕士期间发表的论文

致谢