抗肿瘤药美法仑合成和生产工艺研究及优化

摘要

癌症是一种致死率很高的疾病，已经严重威胁全人类的健康。目前，全世界每年至少有数百万人因此导致死亡。我国是世界上人口最多的国家，同时也是癌症病人最多的国家，因此寻找一种能有效治疗癌症的方法已经非常的迫切。目前，医治癌症的方法比较多。但对绝大多数病人来说，还是以抗癌药物治疗为主，即化学治疗。在抗肿瘤药物中，烷化剂是使用比较早，应用比较广泛的一类药物。其中氮芥类是烷化剂抗肿瘤药物中非常重要的一种，也是临床应用的一类主要药物。本文研究的美法仑是一种氨基酸氮芥类抗肿瘤药物，以苯丙氨酸作为载体，其具有极强的细胞毒性。美法仑作为一种极强的烷化试剂，可以直接作用于生物细胞内的DNA，使DNA的富电子基团发生烷基化反应，进而使DNA丧失其原有的生理活性，无法进行复制分裂，最终导致细胞死亡。美法仑自1952年出现以来，其应用十分广泛，并且疗效值得肯定，开发本品具有极好的市场前景。 目前，公开报道的美法仑的合成路线较多，但都有一定的缺点，有些路线过长，有些收率偏低，有些原料价格较高。本文通过查阅文献，参考已有的工艺流程，通过详细的实验对比，最终筛选出了一条较好的工艺路线。首先，选择价格便宜具有手性结构的对硝基-L-苯丙氨酸为起始原料，比较分析了各种不同氨基保护方法，选用邻苯二甲酸酐对氨基进行保护。同时，重点考察了不同添加剂对产品收率的影响，最终选择三乙胺做添加剂，并对三乙胺的用量进行了筛选。第二，用氯化亚砜-乙醇体系将羧酸乙酯化，相对于之前的工艺路线简化了反应操作，降低了对溶剂的水分要求，减少了副产物的产生，提高了产品收率。第三，用贵金属钯作为催化剂在氢气存在的条件下还原硝基为氨基，相比于之前的工艺流程减少了环境污染，并对催化剂用量和反应温度进行了筛选。第四，用通入环氧乙烷气体的方法使氨基发生羟乙基化反应，相比于之前的工艺简化了操作，提高了生产的安全性。第五，以氯化亚砜取代了常用的含磷类的氯化试剂进行羟基的氯代反应，提高了反应收率，降低了反应后处理的难度。最后，通过盐酸脱保护基，再利用氨水调节pH直接得到了产物，相较于之前的工艺简化了操作步骤。最终确定以对硝基-L-苯丙氨酸为起始原料，经过氨基保护、酯化、催化还原硝基、羟乙基化、氯代和脱保护成盐等六步反应得到美法仑盐酸盐。经过以上的优化，总收率可达48.0％。

目录

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摘要

第1章绪论

1．1抗肿瘤药现状和发展趋势

1．2抗肿瘤药物分类

1．2．1直接作用于DNA的药物

1．2．2干扰DNA合成的药物

1．2．3抗有丝分裂的药物

1．2．4基于肿瘤信号传导机制的药物

1．3烷化剂

1．3．1氮芥类

1．4美法仑概述

第2章美法仑合成路线分析和选择

2．1美法仑主要合成路线

2．2美法仑中间体的合成路线选择

2．2．1氨基保护基的选择

2．2．2酯化试剂的选择

2．2．3硝基还原条件的选择

2．2．4引入羟乙基的条件选择

2．2．5氯代试剂的选择

2．2．6美法仑盐酸盐的合成条件选择

第3章实验结果和优化

3．1 N-邻苯二甲酰-4-硝基-L-苯丙氨酸(1)的合成

3．2 N-邻苯二甲酰-4-硝基-L-苯丙氨酸乙酯(2)的合成

3．3 N-邻苯二甲酰-4-氨基-L-苯丙氨酸乙酯(3)的合成

3．4 N-邻苯二甲酰-4-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯(4)的合成

3．5 N-邻苯二甲酰-4-(二氯乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯(5)的合成

3．6美法仑盐酸盐(6)的合成

第4章实验部分

4．3实验步骤

4．3．4 N-邻苯二甲酰-4-(二羟乙基)-氨基-L-苯丙氨酸乙酯(4)的合成

4．3．6最终产品美法仑盐酸盐(6)的合成

5．1美法仑盐酸盐合成工艺的优化

5．2展望

参考文献

附图

攻读学位期间研究成果

致谢