甲氧头孢中间体的合成研究及头孢替坦前体探索

摘要

本文简述了β-内酰胺类抗生素中头孢菌素的发展概况,介绍了头孢替坦及前体的合成路线,重点综述了以7-ACA为原料化学合成甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)及合成过程中的其它中间体,以及关键原料二苯基重氮甲烷(DPM)和对甲基苯硫氯(TSC)的合成路线和方法。
　　 在合成技术上,对合成DPM的各种氧化剂进行了系统研究,开发出以双氧水为氧化剂高效、清洁的制备DPM的创新工艺；研究了以7-ACA与5-MMT为原料,在溶剂中通过亲核取代合成基础中间体7-AMCA及用DPM进行羧基保护合成中间体7-DAMC等工艺；经过以7-DAMC为原料三条不同氨基保护路线合成7-MAC的探索试验及筛选比较,建立了合成氨基保护中间体7-DTMC的数学模型；同时探索了使用7-MAC为原料合成头孢替坦前体的工艺路线。
　　 研究结果表明:1)成功开发了以双氧水为氧化剂合成DPM的清洁生产工艺,通过正交试验优化后制得纯度94.25％收率90.83％DPM；2)7-ACA在乙酸溶剂中以甲磺酸催化剂得到收率为73.93％、纯度为97.15％的7-AMCA,而使用DPM进行羧基保护获得纯度达97.93％、收率48.72％的7-DAMC；3)合成7-MAC以TSC或芳香醛对7-DAMC氨基进行保护的路线为优选,用TSC对氨基保护合成的中间体7-DTMC,经回归正交组合设计的优化试验后,分别制得纯度97％、收率78％的7-DTMC以及收率为63.51％的7-MAC；4)头孢替坦前体的合成路线应选择7-MAC为原料与溴乙酰溴的缩合水解工艺路线为佳。
　　 本文成功研究了以7-ACA和5-MMT为原料经6步反应化学合成关键中间体7-MAC的过程,总收率达17.7％,优化了制备过程中关键原料和部分中间体合成的工艺条件,特别是对污染较重的步骤进行了改进,为工业化生成打下了坚实的基础。