甲氧头孢类药物中间体7-MAC的合成研究

摘要

近些年来，头孢菌素以其高成长性和良好的临床表现，在全球抗感染药物市场上占有越来越多的市场份额。我国的头孢菌素产业自上世纪80年代起已经得到了长足的发展，近几年的发展更是日新月异。各类头孢菌素中间体的市场需求也迅速增加，但我国的头孢菌素中间体普遍存在工艺落后，三废严重，产品成本高等问题。因此，开发研究各类头孢菌素中间体具有广阔的市场前景。 7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(7-MAC)是甲氧头孢菌素重要中间体，国内对合成7-MAC报道很少，现有的合成工艺中由于释放甲硫醇，造成了严重的环境污染。 本文对现有7-MAC的合成路线进行了研究。首先制备了一系列二硫化物，并经过优化条件高收率得到硫氯化物及硫溴化物。设计了更加环保的以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-TMCA)为起始原料的经由烃硫基亚胺中间体的3条合成路线： (1)以7-TMCA为起始原料，经过三甲基硅保护，氨基硫化，二苯甲酯化及甲氧基化等几步反应合成7-MAC，总收率最高可达10.9％。 (2)以7-TMCA为起始原料，先进行二苯甲酯化，然后上三甲基硅保护，氨基硫化及甲氧基化几步反应合成7-MAC，总收率最高可达70.8％。 (3)以7-TMCA为起始原料，先进行二苯甲酯化，然后直接氨基硫化及甲氧基化等几步反应合成7-MAC，总收率最高可达67.7％。 通过实验研究，确定了以降低成本，简化操作，提高收率，节能环保为目标的合成路线。应用IR，1HNMR，MS等对所合成的中间体化合物及得到的7-MAC进行了表征，确定了这些中间体的结构并测定了熔点。

目录

文摘

英文文摘

声明

引 言

1 文献综述

1.1 头孢菌素药物简介

1.2头孢菌素药物构效关系

1.3 国内外头孢菌素抗生素发展现状

1.3.1 世界抗感染药物市场发展趋势

1.3.2 国内头孢菌素类抗生素市场现状

1.4 国内外7α-甲氧头孢菌素合成研究情况

1.4.1 7α-甲氧基头孢菌素及其它母核改造的半合成头孢菌素

1.4.2几种典型7α-甲氧基头孢菌素合成方法

1.4.3 7α-甲氧基头孢菌素重要中间体7-MAC的合成综述

1.5本论文的选题意义

1.6合成路线的设想与研究内容

2实验部分

2.1试剂与仪器

2.1.1主要原料与试剂

2.1.2 主要仪器

2.2二硫化物的合成

2.2.1 双2-硝基苯基二硫化物的合成

2.2.2双对硝基苯基二硫化物的合成

2.2.3 2，2'，4，4'-四硝基苯基二硫化物的合成

2.2.4双4-甲基苯基二硫化物的合成

2.2.5双4-氨基苯基二硫化物的合成

2.2.6双对乙酰氨基苯基二硫化物的合成

2.3氯代或溴代二硫化物的制备

2.3.1邻硝基苯基硫氯的合成

2.3.2 对硝基苯基硫氯的合成

2.3.3 2,4-二硝基苯基硫氯的合成

2.3.4 对甲基苯基硫氯的合成

2.3.5苯基硫氯的合成

2.3.6苯并噻唑硫氯的合成

2.3.7苯并噻唑硫溴的合成

2.3.8对氨基苯基硫氯和对乙酰氨基苯基硫氯的合成

2.4二苯基重氮甲烷的合成

2.4.1 二苯甲酮腙的合成

2.4.2活性MnO2的制备

2.4.3二苯基重氮甲烷的制备

2.5 7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的合成

2.6烃硫基亚胺的合成

2.7 7-MAC的合成

3结果与讨论

3.1 二苯重氮甲烷的合成讨论

3.2 7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯的合成讨论

3.3实验室制备氯气并用其制备硫氯化物的合成讨论

3.4烃硫基亚胺的合成讨论

3.5 7-MAC的合成讨论

3.5.1亚磺酰基的转移机理

3.5.2 7-MAC合成方法比较

3.5.3 7-MAC纯度测定

3.6合成路线的讨论

结 论

参考文献

附录化合物结构表征

攻读硕士学位期间发表学术论文情况

致谢