抗生素泰利霉素关键中间体和抗精神病药奥氮平合成新工艺研究

摘要

论文在国内外文献阅译的基础上，对抗生素泰利霉素关键中间体及抗精神病药奥氮平类药物的应用及合成方法作了综合评述。分析了合成原理及反应机理过程，分别研究了泰利霉素关键中间体及奥氮平的合成工艺。 泰利霉素属红霉素衍生物是第二代酮内酯类抗生素，具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他酮类抗生素的交叉耐药性。论文第一部分研究了泰利霉素等酮内酯类抗生素关键中间体2'-O-乙酰基-3-脱糖-6-O-甲基红霉素、2'-O-乙酰基-3-酮基-10，11-脱水-6-O-甲基红霉素的合成工艺，选择最佳合成路线并对各步反应进行了优化。 以克拉霉素为原料，经脱糖、2'-羟基乙酰化保护合成2'-O-乙酰基-3-脱糖-6-O-甲基红霉素，再经3-羟基氧化、10-羟基甲磺酰保护，最后脱保护形成10，11-双键，合成了中间体2'-O-乙酰基-3-酮基-6-O-甲基红霉素。实验确定了较佳工艺参数组合：脱糖工艺以盐酸为催化剂，酸浓度0.5mol/L，反应温度30～35℃，水解反应1 h；乙酰化以吡啶为缚酸剂，反应温度30～35℃，3-脱糖-6-O-甲基红霉素与乙酸酐投料比为1:1.5，反应1 h；选用Me2S/NCS氧化3-羟基，-29℃下反应2.5 h：甲磺酰保护时投料比为1:2.0；脱保护在乙腈回流温度下反应6 h，2'-O-乙酰基-3-酮基-6-O-甲基红霉素总收率为22％。 奥氮平属一种非典型抗精神病药，既可阻断多巴胺受体，又可阻断5-羟色胺受体。论文第二部分以奥氮平的合成为主要目标，考察了两条路线，重点研究了腈路线合成奥氮平的反应过程及工艺。 酯路线以硫、丙醛及氰乙酸乙酯为原料，先合成2-氨基-3-乙酯基-5-甲基噻吩，再与邻硝基氟苯反应，用SnCl2替代Pd/C还原得到2-(2-氨基苯胺基)-3-羧酸酯基-5-甲基噻吩后与N-甲基哌嗪缩合制得奥氮平。奥氮平合成收率为15％。 腈路线以硫、丙醛及丙二腈为原料首先关环得到2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩，然后与邻硝基氟苯反应得到2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩，经还原并与N-甲基哌嗪缩合得奥氮平。实验优化评估选择了工艺参数：丙二腈滴加反应温度17～18℃；三乙胺滴加时间1 h；2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩：SnCl2配比为1:4.0。奥氮平合成收率为49.5％。 论文通过优化实验确定了泰利霉素与奥氮平合成的工艺参数组合，为产品的工业化开发提供了理论依据与可行的工艺参数组合。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一部分抗生素泰利霉素关键中间体合成新工艺研究

第一章前言

第二章文献综述

2.1大环内酯类抗生素研究进展

2.2泰利霉素研究进展

2.3论文选题及研究工作

第三章2'-O-乙酰基-3-脱糖-6-O-甲基红霉素的合成

3.1引言

3.2合成路线评述

3.3反应机理探讨

3.4实验部分

3.5本章小结

第四章2'-O-乙酰基-3-酮基-10，11-脱水-6-O-甲基红霉素的合成

4.1引言

4.2合成路线评述

4.3实验部分

4.4本章小结

第五章结论与展望

5.1结论

5.2展望

参考文献

第二部分抗精神病药奥氮平合成新工艺研究

第一章前言

第二章文献综述

2.1经典抗精神病药物研究进展

2.2非典型抗精神病药物研究进展

2.3奥氮平研究进展

2.4论文选题及研究工作

第三章奥氮平的合成Ⅰ

3.1引言

3.2合成路线评述

3.3反应机理探讨

3.4实验部分

3.5本章小结

第四章奥氮平的合成Ⅱ

4.1引言

4.2合成路线评述

4.3反应机理探讨

4.4实验部分

4.5本章小结

第五章结论与展望

5.1结论

5.2展望

参考文献

致谢

硕士期间发表的论文情况