长春瑞滨衍生物的设计、合成和抗肿瘤构效关系研究

摘要

从植物长春花（Cantharanthus roseus）中分离得到的微管抑制剂长春碱(VBL)和长春新碱(VCR)作为优良的抗肿瘤药物，在临床上使用至今已有50多年。然而，它们在临床上依然遗留着一些问题，其中包括毒副作用较强，化学稳定性差等。因此，从上世纪70年代开始，各界研究者借助一系列的化学手段，对其进行各种不同的结构修饰，以期寻找到具有广谱、高效、低毒的新的长春碱类抗肿瘤药物。
　　本论文在总结先前研究者对长春碱构效关系研究的基础上，结合长春碱-微管蛋白复合晶体结构图，以长春碱家族中活性相对较好，化学稳定性相对较高的长春瑞滨(NVB)为先导物，对长春瑞滨的C-3位进行有序、系统的结构修饰，合成了26个长春瑞滨衍生物，并评价了它们对于抑制肿瘤A549细胞的体内、外增殖活性，总结了长春瑞滨C-3位的构效关系，并发现几个具有进一步深入研究价值的活性化合物。为了进一步降低长春瑞滨的毒性，改善其口服吸收，在长春瑞滨的C-4位进行了前药设计，合成了其C-4位接入不同的酯键基团的新衍生物。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 研究背景

1．1 引言

1．2 长春碱类抗肿瘤药物的研究进展

1．2．1 长春碱类抗肿瘤药物的发展概述

1．2．2 长春碱类抗肿瘤药物作用机制研究

1．2．3 长春碱类抗肿瘤药物的合成及构效关系研究

第二章 设计思路和研究目的

第三章 实验结果与讨论

3．1 3-去甲酸甲酯-3-酰胺甲基长春瑞滨衍生物

3．2 4-去乙酰基酯基长春瑞滨衍生物

第四章 实验部分

4．1 实验材料与仪器

4．2 长春瑞滨衍生物的制备

4．3 长春瑞滨抗肿瘤活性测定

4．3．1 体外抗肿瘤活性实验

4．3．2 体内抗肿瘤活性实验

总结与展望

参考文献

附录：部分化合物谱图

致谢

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