苯那普利两个关键中间体的合成研究

摘要

本文概述了抗高血压药物的发展，尤其对血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)作了着重介绍。在此基础上，进一步综述了苯那普利及其关键中间体(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯和(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的合成方法。 通过对苯那普利中间体(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的合成工艺路线的优劣比较后，选择了以3-溴-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2-酮为初始原料，经过卤代烃亲核取代，N-烃基化，乙醇胺还原，(+)-L-酒石酸拆分，最终以54.9％的总收率成功合成了该中间体。 同时本文在综合比较了中间体(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的各种合成方法的基础上，选用L-苹果酸和DL-苹果酸为原料，经脱水环化，付克反应，Pd/C-H2还原，硫酸催化酯化合成(S)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和(R，S)-2-羟基-4-苯基丁酸。然后利用光学构型转化法，对(S)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯进行构型转换，合成了(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。利用氯霉素中间体(D)-左旋氨基二醇，对(R，S)-2-羟基-4-苯基丁酸进行拆分，也得到了(R)-2-羟基-4-苯基丁酸。

目录

文摘

英文文摘

第一章概述

1.1抗高血压药物的分类

1.2血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)

1.2.1血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的研究进展

1.2.2常见普利类药物简介

1.2.3血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的结构特点及其作用机制

1.2.4ACEI的其他作用

1.2.5 ACEI对生活质量的影响

1.3小结

第二章文献综述

2.1苯那普利合成文献综述

2.1.1苯那普利合成背景

2.1.2.苯那普利的合成方法综述

2.1.3苯那普利中间体(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸脂肪酯合成方法综述

2.1.4中间体(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯合成文献综述

2.2合成路线选择

2.2.1(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸脂肪酯合成路线选择

2.2.2中间体(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯合成路线选择

2.3实验合成路线反应机理讨论

2.3.1(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯实验合成机理讨论

2.3.2(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯实验合成路线机理分析

第三章(3S)-3-氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯合成研究

3.1试剂和仪器

3.2主要分析方法

3.3(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备

3.3.1邻苯二甲酰亚胺钾的合成

3.3.2 2,3,4,5-四氢-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-2-酮的制备

3.3.3 2,3,4,5-四氢-2-氧-3-邻苯二甲酰亚胺基-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备

3.3.4 3-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备

3.3.5(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯与(R，R)酒石酸的盐的制备

3.3.6(3S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂卓-1-乙酸叔丁酯的制备

第四章合成(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的尝试

4.1试剂与仪器

4.2(R)-2-羟基4-苯基丁酸乙酯的制备

4.2.1构型转化法合成(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯

4.2.2拆分法合成(R)-2-羟基-4-苯基丁酸

4.3实验结果和讨论

4.3.1构型转化法合成(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯实验结果讨论

4.3.2拆分法合成(R)-2-羟基4-苯基丁酸实验结果讨论

4.3.3(R)-2-羟基4-苯基丁酸乙酯合成建议

第五章总结和展望

5.1总结

5.2展望

参考文献

致谢

附录

附录一：xkl-001 1H-NMR分析图谱

附录二：xkl-002 1H-NMR分析图谱

附录三：xkl-003 1H-NMR分析图谱

附录四：xkl-0041H-NMR分析图谱

附录五：xkl-005 1H-NMR分析图谱

附录六：xkl-R-0021H-NMR分析图谱

附录七：xkl-R-003 1H-NMR分析图谱

附录八：xkl-R-004 MS分析谱图

附录九：xkl-R-006 MS分析谱图

附录十：xkl-R-007 MS分析谱图