雌激素对成年大鼠弥漫性轴索损伤后淀粉样蛋白及其前体蛋白表达的影响

摘要

弥漫性轴索损伤(DAI)是一种原发性脑损伤，也是闭合性颅脑损伤的严重类型之一，以其较高的死亡率和致伤率而引起临床的广泛关注，已成为目前颅脑创伤研究中热点之一。其特征为神经轴索断裂，临床上以意识障碍为其典型表现，诊断和治疗困难，预后极差。随着对弥漫性轴索损伤研究深入，近几年来研究表明，DAI早期β淀粉样前体蛋白(APP)及代谢产物Aβ表达上调且在轴索内异常积聚，是造成轴索损伤的主要机制和重要病理标志，可作为DAI早期诊断和判断轴索损伤程度和预后的指标。近年来，大量基础、临床及流行病研究证实雌激素对中枢神经系统具保护作用。表现为：1、抗凋亡作用：通过与其受体结合从而将受体转化激活，提高其与特定靶基因相结合的能力，从而诱导或抑制靶细胞特异基因的转录，促进bcl-2的表达，抑制细胞的凋亡。2、雌激素对缺血区局部脑血流的影响：雌激素能促进受损脑组织rCBF的恢复，减少大脑半球无复流区面积的效应。3、雌激素能拮抗兴奋性氨基酸毒性，稳定细胞内钙离子溶度。4、抗氧化作用。5、抑制损伤后炎症反应，扩张血管，改善脑损伤后葡萄糖代谢等。同时通过对Alzheimer's病(AD)患者研究发现，雌激素能调节淀粉样β蛋白前体代谢。Schonknecht等对AD患者与非痴呆性疾病患者之间进行脑脊液雌激素水平与Aβ浓度关系研究时发现雌激素水平与Aβ浓度之间呈负相关，从而证实了雌激素对Aβ代谢的影响。最近研究发现雌激素还可以通过对包括蛋白激酶C的激活细胞内信号转导途径的调节来抑制Aβ神经毒性。但其对创伤性脑损伤，尤其是弥漫性轴索损伤的脑保护作用目前尚未完全阐明。因而有必要作进一步研究，以明确其脑保护机理并指导临床应用。 本文以Marmarou动物DAI模型为对象，通过应用雌激素治疗弥漫性轴索损伤，观察雌激素对DAI模型大鼠脑内淀粉样前体蛋白及其代谢通路的影响，研究DAI与β淀粉样前体蛋白及其代谢产物的相互关系，从而探索雌激素治疗DAI的可能机制，为临床治疗弥漫性轴索损伤提供新途径和理论依据。 结论: 1.APP、Aβ在大鼠弥漫性轴索损伤早期即有表达增加，增加趋势呈波动性，可作为检测早期脑损伤的生物学指标。 2.大鼠弥漫性轴索损伤后APP和Aβ的表达上调，随时间延长呈抛物线变化，Aβ表达的增加和APP表达增高时程变化趋势相似，呈正相关，且都于24小时后达高峰。两者协同作用加重脑损伤。 3.雌激素治疗使脑组织内APP和Aβ含量明显降低(12、24、48、72小时)，同时还减轻DAI后继发性脑水肿，提示雌激素在大鼠弥漫性轴索损伤中可能通过抑制APP和Aβ的毒性作用，减轻继发性脑损害等多重途径发挥脑保护作用。

目录

前言

材料和方法

结果

讨论

参考文献

附图

β-淀粉样蛋白及其前体与弥漫性脑损伤的研究现状

攻读硕士研究生期间发表论文

致谢