化学酶法制备他汀药物关键手性中间体的研究

摘要

他汀药物是一类新型，最畅销的降血脂药物。它通过对人体胆固醇合成过程中的限速酶，3-羟基-3-甲基辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。本文重点研究了几个关键手性中间体合成方法和工艺。主要内容包括： (1)优化了(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯和(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的合成工艺。通过对反应机理分析和各种条件实验，确定了较优的反应条件。改进了(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺，确定了以反应溶剂EtOH/H<,2>O，反应温度35 ℃，四丁基溴化铵为催化剂的反应体系。该反应工艺生产成本低，反应条件温和，产物纯度和收率高，适合工业化生产。 (2)提出了化学酶法合成(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的新路线。并探讨了在有机相中，脂肪酶催化转酯化拆分4-芳甲氧基-3-羟基-丁腈。以4-苯甲氧基-3-羟基一丁腈做为模板化合物，通过酶和溶剂筛选，选择了脂肪酶Artgribacter sp.，确定了混合溶剂(乙腈/正庚烷=1：1)作为反应体系。并用该方法对不同取代基的4-芳甲氧基-3-羟基．丁腈进行了研究，发现脂肪酶Artgribactersp.对底物的反应选择性，随着芳环上取代基数量的增加而增大。 (3)提出了化学法合成(3R，5S)-6-羟基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的新路线。采用(R)-环氧氯丙烷为原料，经过几步条件温和的反应合成了目标化合物(3R，5S)-6-羟基-3，5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯。在第一步反应中，使用三氟化硼作为催化剂，高光学选择性的引入手性羟基；在制备化合物(S)-3-羟基-4-苄氧基丁腈过程中，比较两条不同的路径，确定了最佳反应途径；(S)-3-羟基-4-苄氧基丁腈经过羟基保护，与溴乙酸叔丁酯缩合，三乙基硼手性诱导还原，经过二羟基保护，最后催化加氢脱去对甲苄基得到目标产物。与以前报道工艺相比，本工艺具有反应条件比较温和，反应试剂便宜、易得等优点。 (4)提出了酶法和化学法拆分制备(3R，5S)-6-羟基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的新方法。其手性中心C-5通过脂肪酶转酯拆分得到，手性中心C-3通过化学法拆分得到。在酶法制备手性中心C-5的过程中，探讨了在有机相中脂肪酶催化转酯化拆分1-芳基-3-氯-2-丙醇。以1-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇做为模板化合物，通过酶和溶剂的筛选，确定了脂肪酶Alcaligenes sp.为反应用酶，混合溶液(乙腈/正己烷，1：3，v/v)作为反应溶剂。并用该体系对不同取代基的1-芳甲氧基-3-氯-2-丙醇反应进行了研究，确定酶选择性最佳底物1-(4-甲基苯甲氧基)-3-氯-2-丙醇为合成手性C-5的反应底物。 为了得到手性中心C-3，探讨了溶剂对硼氢化钠选择性还原(5S)-6-对甲基苄氧基-5-羟基-3-羰基已酸叔丁酯的影响，在异丙醇水溶液中，产物(5S)-6-对甲基苄氧基-3,5-二羟基己酸叔丁酯中顺式和反氏的比例达到了4.0：1。酸水解拆分(5S)-6-对甲基苄氧基-3，5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯高选择性的得到顺式(3R，5S)-6-对甲基苄氧基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯，de值为98％，收率65％。 (5)对(4R-cis)-6-氰(氯)基-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成工艺进行了优化。以(S)-环氧氯丙烷为原料，经过与NaCN加成，羟基保护，与溴乙酸叔丁酯缩合得到了(S)-6-氯基-5-羟基-3-羰基已酸叔丁酯。(S)-6-氯基-5-羟基-3-羰基已酸叔丁酯经过氰基取代后，经三乙基硼诱导还原，二羟基保护得到(4R-cis)-6-氰基-2,2-二甲基-1，3-二氧六环4-乙酸叔丁酯。本工艺具有简单，环境友好，生产成本低等优点。

目录

文摘

英文文摘

第一章绪论

1.1前言

1.2他汀药物种类和构效关系

1.2.1他汀药物种类

1.2.2他汀类药物构效关系

1.3他汀类药物的化学合成

1.3.1硼化物诱导还原法

1.3.2金属催化剂不对称还原法

1.3.3手性源法

1.3.4其他方法

1.4他汀类药物的生物合成

1.4.1手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成

1.4.2手性环氧氯丙烷的合成

1.4.3生物法还原1，3-二酮基化合物

1.4.4生物法还原β-羟基酮化合物

1.4.5生物法拆分制备手性二羟基化合物

1.4.6酶催化aldol加成

1.5问题的提出和研究思路

参考文献

第二章(S)-6-氯(氰)甲基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的合成

2.1前言

2.2合成路线

2.3(R)4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成

2.3.1主副反应分析

2.3.2溶剂的影响

2.3.3催化剂的影响

2.3.4温度的影响

2.3.4 pH的影响

2.3.5较优反应条件

2.4(S)-6-氯-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的合成

2.4.1反应机理

2.4.2强碱的合成

2.4.3晶体的制备

2.4.4乙酸叔丁酯自缩合反应

2.4.5反应条件的优化

2.4.6较优反应条件

2.5(R)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的合成

2.5.1反应温度的影响

2.5.2较优反应条件

2.6小结

参考文献

第三章化学酶法制备(S)-6-苯甲氧基-5-羟基-3-羰基已酸叔丁酯

3.1前言

3.2实验试剂、仪器和检测方法

3.3消旋3-羟基-4-芳甲氧基丁腈的合成

3.3.1 β-羟基腈的合成路线

3.3.2环氧化合物的合成

3.3.3 β-羟基腈的合成

3.4实验结果和讨论

3.4.1酶的筛选

3.4.2溶剂的选择

3.4.2不同底物的考察

3.5(S)-6-苯甲氧基-5-羟基-3-羰基已酸叔丁酯2的合成

3.6实验方法和数据

3.6.1酶拆分4-芳甲氧基-3-羟基-丁腈

3.6.2实验数据

3.7中间体的制各方法

3.7.1苯甲基缩水甘油醚4

3.7.2(S)-4-苯甲氧基-3-羟基-丁腈6

3.7.3(S)-6-苯甲氧基-5-羟基-3-羰基已酸叔丁酯2

3.8 小结

参考文献

第四章(3R,5S)-6-羟基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的合成与工艺优化

4.1前言

4.2实验部分

4.3合成路线和步骤

4.3.1合成路线

4.3.2合成步骤

4.4结果和讨论

4.4.1(R)-1-苯甲氧基-3-氯-2-丙醇(2)的合成与条件优化

4.4.2(S)-3-苯甲氧基-1，2-环氧丙烷(3)的合成与条件优化

4.4.3(S)-4-甲基苯甲氧基-3-羟基-丁腈(4)的合成与条件优化

4.4.4(S)-3-三甲基硅氧基-4-苯甲氧基丁腈(5)的合成与条件优化

4.4.5(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-羰基已酸叔丁酯(6)合成与条件优化

4.4.6(3R,5S)-6-苄氧基-3,5-二羟基已酸叔丁酯(7)的合成与条件优化

4.4.7(3R，5S)-6-苄基-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(8)的合成和工艺优化

4.4.8(3R,5S)-6-羟基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯(9)的合成条件优化

4.9小结

参考文献

第五章化学酶法合成(3R,5S)-6-羟基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯

5.1前言

5.2实验试剂、仪器和检测方法

5.3合成路线

5.4酶催化制备手性碳(C-5)的羟基

5.4.1 1-芳基-3-氯-2-丙醇的合成

5.4.2酶的筛选

5.4.3溶剂的选择

5.4.4不同底物的考察

5.5酸水解制备手性碳(C-3)的羟基

5.6实验方法和数据

5.6.1酶法拆分1-芳甲氧基-3-氯-2-丙醇

5.6.2实验数据

5.7中间体的合成方法和数据

5.7.1 3-对甲基苯甲氧基-1,2-环氧丙烷7

5.7.2(R)-1-对甲基苯甲氧基-3-氯-2-丙醇8f

5.7.3(S)4-甲基苯甲氧基-3-羟基-丁腈9

5.7.4(S)-6-对甲基苄氧基-5-羟基-3-氧代-已酸叔丁酯11

5.7.5(5S)-6-对甲基苄氧基-3,5-二羟基已酸叔丁酯syn/anti-12

5.7.6(5S)-6-对甲基苄氧基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯syn/anti-13

5.7.7(3R，5S)-6-对甲基苄氧基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯syn-12

5.7.8(3R，5S)-6-羟基-3,5-氧-异亚丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯5

5.8小结

参考文献

第六章(4R-cis)-6-氰(氯)基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成

6.1前言

6.2实验部分

6.2.1化学试剂

6.2.3仪器

6.3合成步骤

6.3.1合成路线

6.3.2(S)-4-氯-3-羟基-丁腈2

6.3.3(S)-4-氯-3-(三甲基硅氧基)-丁腈3

6.3.4(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯4

6.3.5(R)6-氰基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯5

6.3.6(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基-己酸叔丁酯6

6.3.7(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯7

6.3.8(3R,5R)-6-氯-3,5-二羟基-己酸叔丁酯8

6.3.9(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯9

6.4结果和讨论

6.4.1(S)-4-氯-3-羟基-丁腈的合成和工艺优化

6.4.2(3R,5R)-6-氰基-3,5-二羟基-己酸叔丁酯的合成

6.4.3(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基-己酸叔丁酯的合成

6.5小结

参考文献

第七章结论和展望

7.1结论

7.2建议和展望

论文成果

致谢

附录