遗传性长QT间期综合征基因突变数据库的建立和对10个心律失常中国人家系致病基因的筛查

摘要

长QT间期综合征(LQTS)是指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是端扭转性室速(TAP)，晕厥和猝死的一组综合征．按病因可分为获得性和遗传性两种类型，获得性LQTS通常是由于心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物等因素引起的．而遗传性LQTS又可分为以下四种临床类型：Romano-Ward综合征(RWS)，Jervell-Lange Nielsen综合征(JLNS)，Anderson综合征(AS)和Timothy综合征(TS)．
　　 学者们从分子遗传学的角度揭示了QT间期的延长的发生机制：在心脏肌细胞动作电位3期，流向细胞外的钾离子流降低；或者流向细胞内的钠、钙离子流增高。总共有12个基因能导致LQTS，它们分别是：KCNQ1、KCNH2、SCN5A．KCNE1．KCNE2,KCNJ2、AKAP9、ANK2，CACNAlC、SCNA4B，SNTA1和CAV3．随着人们对遗传疾病发病机制认识的加深，近年来基因诊断技术开始在国外应用起来，并逐渐成熟和完善起来．根据NCBI网站（http://www．ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/?db-GeneTests）的统计，截止到2010/3/9为止，总计1658种遗传病的基因诊断已经在临床中应用，还有259种遗传病尚在实验研究阶段。基因诊断技术的应用和推广，发现了许多基因突变位点，产生了海量的数据信息，由于这些突变位点的书写格式是多种多样的，不便于数据交流和共享；因此，国际基因变异组学计划(HVP)于2008年制定了基于基因位点变异格式的数据库(LOVD)。而与LQTS相关的12种致病基因的LOVD数据库尚未建立，所以我们实验室建立了这种网上在线数据库。截止目前为止，我们总共登录了2976条记录，合计有1740种基因变异，其中950种基因突变有致病性，266种基因突变具有可疑致病性，293种基因变异为多态性（非致病性）位点和131种未归类的基因变异位点．我们的网站是：http://www.china-hvp.org/introduction/introduction.htm．该网站目前是关于LQTS基因变异最新最全的在线数据库，这些数据几乎褒括了所有已经发表LQTS相关基因变异的英文文献和中文文献．
　　 在第二部分的工作中，我们收集了10个疑似遗传性心律失常的中国人家系，其中6个家系为LQTS、2个家系为Brugada综合征和2个家系为病态窦房结综合征．对其中的先证者进行了KCNQI,KCNH2、SCNSA、KCNEI和KCNE2基因测序检查。获得测序结果后，根据已经建立的LQTS数据库信息的对照和分析，我们发现了2个家系有致病性突变：KCNH2基因c．246_252delATCGCGCAG和SCN5A基因c．3823G>A（已有文献报道）；1个家系为剪切位点附近的新突变：SCN5A基因c．4296G>C（国内外未有文献报道）；1个家系有疑似致病性突变：KCNH2基因c．2690A>C（文献对此位点是否具有致病性有争议）．剩余家系中，3个家系发现有氨基酸变异的多态位点：SCN5A基因c．3575G>A、SCN5A基因c．1673A>G和KCNE1基因的c．ll2A>G;1个家系携带有剪切位点附近的多态性：SCN5A基因c．I141-3C>A，其它的家系未发现异常．
　　 我们工作的创新处在于：
　　 1)第一次在世界范围内，建立了比较全面的，最新的基于LOVD格式的LQTS数据库；
　　 2)在对10个疑似遗传性心律失常的中国家系的基因检测中，发现了一个新的疑似致病性的突变位点.