HB-EGF在Th17细胞诱导的哮喘气道重塑进程中的作用研究

摘要

一般认为，Th17细胞通过特异性分泌IL-17而参与哮喘气道重塑的发生发展，在该过程中，IL-17作为上游分子而发挥作用，但其下游效应分子至今尚未明确。HB-EGF是EGF家族成员之一，与EGFR结合后能够启动相应的信号通路促进多种气道成分细胞的增生，是哮喘气道重塑过程中最主要的下游分子之一。近来人们发现，HB-EGF/EGFR通路可作为IL-17的下游通路参与骨关节炎、类风湿关节炎、慢性肠炎以及银屑病等自身免疫性疾病的发病。那么，在哮喘气道重塑的进程中，HB-EGF能否作为Th17细胞的下游效应分子呢？
　　 我们以急性小鼠哮喘模型和慢性小鼠哮喘气道重塑模型为研究对象，结合体外细胞共培养、Th17细胞过继回输以及单抗剔除等实验技术以期阐述HB-EGF在Th17细胞诱导的哮喘气道重塑过程中的作用。本研究发现：1、致敏小鼠在接受持续的变应原刺激后，其气道组织能够分泌高水平的TGF-β、IL-6以及IL-23，并且高表达转录因子ROR-γt，有利于Th17细胞的定向分化。2、持续的变应原雾化能够诱导致敏小鼠气道黏液分泌细胞增生、ASM细胞肥大和增生以及上皮下胶原纤维沉积等改变，Th17细胞过继回输能够加速该病理过程；早期应用IL-17单克隆抗体可以明显减缓变应原和Th17细胞诱导的小鼠气道重塑进程，并显著下调气道组织HB-EGF的mRNA和蛋白的表达；HB-EGF单克隆抗体和EGFR抑制剂AG1478在不影响气道IL-17水平的情况下减轻变应原和Th17细胞所致的气道重塑严重程度；通过体外共培养，Th17细胞可以通过其特异性细胞因子IL-17促进支气管上皮细胞增生和HB-EGF的过度表达；两种细胞共培养的条件培养基能够促进ASM细胞的增殖，并且这种作用能被HB-EGF单克隆抗体而非其他EFG成员的单克隆抗体阻断。这表明，气道组织过度表达的HB-EGF可作为IL-17的下游分子在Th17细胞介导的哮喘气道重塑过程中发挥不可或缺的作用。