肝切除与补救性肝移植治疗肝细胞肝癌的研究与进展

摘要

背景：
　　 我国存在数量庞大的乙肝病毒携带者人群，导致肝癌高发。肝移植(livertransplantation，LT)是治疗肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的有效方法。但现阶段等待肝移植的患者数量庞大与供肝来源匮乏这对矛盾，很大程度上限制了肝移植的广泛开展。为解决这一矛盾，有学者提出应用肝切除(liverresection，LR)与补救性肝移植(salvagelivertransplantation，SLT)相结合的治疗策略，即对肝癌患者首先行肝切除，如果肝癌复发再行肝移植术。该策略进一步奠定了肝切除为肝癌治疗的首选方案，并可有效延长肝癌患者需求供肝的时间。然而围绕补救性肝移植仍存在若干争论，部分关键性问题亟待通过大样本临床试验提供循证医学依据。世界肝移植领域的众多专家于2010年12月在瑞士苏黎世召开肝癌肝移植国际研讨会，大会着重提出并讨论了肝癌肝移植领域的37个关键性问题，补救性肝移植名列第16位。大会特别指出：补救性肝移植紧迫需要高级别的循证医学试验验证，该共识发表于全球四大医学期刊之一《柳叶刀》(TheLancet，2011，2045(11)：70175-9)杂志。本研究紧密围绕肝切除与补救性肝移植治疗肝癌这一热点问题，开展包括单中心，多中心，荟萃分析在内的多层次循证医学研究，以探讨影响肝切除与补救性肝移植疗效的因素，验证补救性肝移植的疗效，阐明其安全性，为临床工作提供理论与循证依据。
　　 材料与方法：
　　 (1)浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科中心2008年的262例肝癌患者，其中118例患者评估认为可接受肝部分切除手术，144例不能手术切除。应用Windows下SPSS15.0软件对肝癌家族史或乙肝病毒感染家族史与肝癌切除性的关系进行分析；
　　 (2)浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心自2001年6月至2009年6月的40例接受SLT治疗方案的临床数据，应用Kaplan-Meier法比较并分析存活率；
　　 (3)中国肝移植注册中心(ChinaLiverTransplantRegistry，CLTR)自1999至2009年来收集的多中心6975例中国肝癌肝移植患者资料。其中6087例接受普通肝移植(primarylivertransplantation，PLT)，888例接受SLT；389例接受活体肝移植(livingdonorlivertransplantation，LDLT)，6586例接受尸体肝移植(deceaseddonorlivertransplantation，DDLT)。对SLT和PLT的临床特点进行分析，并应用Kaplan-Meier法比较并分析存活率；
　　 (4)系统性回顾国际相关文献，从2799篇文献中筛选出相关文献，运用Meta分析方法评估SLT的存活率与术后并发症相关危险因素；
　　 (5)中国肝移植注册中心(ChinaLiverTransplantRegistry，CLTR)自1999至2010年来收集的多中心7658例中国肝移植患者资料。其中7162例为乙肝相关性肝癌(HBVassociatedHCC，HBV-HCC)，496例为丙肝相关性肝癌(HCVassociatedHCC，HCV-HCC)；6627例接受PLT，1031例接受SLT。对HBV-HCC与HCV-HCC的临床特点进行分析，并应用Kaplan-Meier法比较并分析存活率。
　　 (6)美国移植受者科学注册系统(ScientificRegistryofTransplantRecipients，SRTR)自2002年1月至2010年1月的16682例确诊为感染乙肝或者感染丙肝的成年患者进行回顾性对照研究。其中5983例患者确诊为乙肝相关性肝癌或丙肝相关性肝癌或乙肝丙肝共同感染(HBVandHCVcoinfection)相关性肝癌。使用Kaplan-Meier法分析并比较存活率，Cox风险模型评估病毒相关性肝癌的影响因素。
　　 结果：
　　 (1)乙肝病毒感染家族史与肝癌手术切除性有显著相关性(AOR=2.332；95％CI，1.051-5.17)。一级亲属乙肝病毒感染与肝癌手术切除性也有显著性相关(AOR=2.334；95％CI，1.050-5.190)，这一关系在乙肝病毒感染的兄弟姐妹中更明显(AOR=2.727；95％CI，1.092-6.808)；
　　 (2)符合杭州标准的SLT患者中，1年、3年、5年总体存活率为100％、86.7％、80.0％。明显高于超越杭州标准的患者存活率。同样，符合杭州标准的SLT患者无瘤存活率也显著高于超越杭州标准的患者。在符合杭州标准和符合米兰标准的SLT患者中，二者总体存活率及无瘤存活率均无显著性差异。在杭州标准内，接受SLT的患者与接受PLT的患者总体存活率与无瘤存活率均无显著性差异；
　　 (3)在多中心大样本研究中，接受SLT的患者1年、3年、5年总体存活率与相应时间内接受PLT的患者无显著性差别，分别为73.00％、51.77％、45.84％和74.49％、55.10％、48.81％(P=0.260)。无瘤存活率上，SLT低于PLT，分别为64.79％、45.57％、37.78％和66.39％、50.39％、43.50％(P=0.048)。LDLT与DDLT组内，对符合杭州标准的SLT与PLT患者存活率比较也发现了类似的结果。同时，在SLT中，符合杭州标准的接受LDLT与DDLT患者的1年、3年、5年总体存活率及无瘤存活率均无显著性差异，分别为：93.33％、74.67％、74.67％和80.13％、62.10％、54.18％(P=0.281)，以及84.85％、62.85％、62.85％和70.54％、53.94％、43.57％(P=0.462)；
　　 (4)全球数据Meta分析中，SLT与PLT总体存活率无显著性差异，其1年、3年、5年相对危险度分别为0.99(95％CI，0.90-1.08，P=0.740)、0.97(95％CI，0.84-1.11，P=0.651)、0.94(95％CI，0.81-1.10,P=0.446)。在术后并发症方面，二者在败血症、胆道感染以及急性排斥反应等严重并发症发病率上无显著性差别，但SLT的术后大出血发生率较高，其相对危险度为2.60(95％CI，1.49-4.54，P=0.001)；
　　 (5)在CLTR收集的病毒性肝炎患者中，SLT组内符合杭州标准的HBV-HCC患者与HCV-HCC患者1年、3年，5年总体存活率、无瘤存活率和无肝炎复发存活率均无显著性差异，分别为：86.61％、72.42％、68.69％和72.73％、60.61％、60.61％(P=0.188)；71.16％、55.23％、48.88％和72.73％、60.61％、60.61％(P=0.920)；85.46％、70.37％、67.68％和72.73％、60.61％、60.61％(P=0.230)。但在PLT内，符合杭州标准的HBV-HCC患者的总体存活率、无瘤存活率和无肝炎复发存活率均高于相同时间内的HCV-HCC患者。而在HBV-HCC组和HCV-HCC组内，符合杭州标准的SLT患者与PLT患者存活率无显著性差异。
　　 (6)美国SRTR数据表明，HBV-HCC患者的1年、3年、5年存活率分别为92％、82％和73％，高于HCV-HCC患者(1年、3年、5年存活率分别为88％、73％和64％，P<0.001)，与乙肝丙肝共同感染相关性肝癌患者之间无统计学差异(1年、3年、5年存活率分别为85％、73％和70％，P=0.122)。以HBV-HCC为参照，HCV-HCC预后风险较高(风险比，1.577；95％CI，1.314-1.893)。
　　 结论：
　　 乙肝病毒感染家族吏与肝癌的手术可切除性有着密切联系，这对指导临床实践中肝切除有着一定的启示意义。杭州标准可在临床实践中被应用于选择合适的肝癌复发患者接受SLT治疗。SLT这一治疗方案和PLT相比，是一种安全且可行的治疗手段。考虑到目前受体基数庞大及供肝资源紧缺这一矛盾，SLT可以作为肝癌患者一种理想的治疗选择方案。乙肝相关性肝癌接受肝移植预后优于丙肝相关性肝癌，应针对乙肝与丙肝构建不同的受体选择体系，但乙肝相关性肝癌及丙肝相关性肝癌患者接受SLT均可获得与PLT相似疗效。