Ugi和Rap-Stoermer反应用于苯并呋喃的合成及大环内酯Cytochalasin Z8中C14-C21酸片断的合成

摘要

Ugi四组分反应是产生分子结构多样性的一种有效手段，它已被广泛应用于新药研究等领域。将具有类二肽结构的线性Ugi产物通过后续环化反应，得到各种含氮杂环，从而构建分子骨架形态的多样性。本论文的工作含两部分内容，第一部分采用多样性导向合成的策略，通过Ugi后续环化反应，实现了从同一Ugi四组分反应产物经多步环化反应，高效地合成了诸如苯并呋喃等几类具有潜在生物活性的杂环骨架，可用于化学生物学研究及药物活性筛等。另一部分工作探索了天然产物Cymchalasin Z8中C14-C21酸片段的合成。
　　本论文第1章简要介绍了相关的研究背景，主要包括Ugi四组分反应的机理及应用、苯并呋喃-2-甲酰胺的生物活性及常见合成方法和Cytochalasin家族天然产物的分子结构特点。
　　第2章介绍了Rap-Stoermer反应及其在2-取代苯并呋喃合成中的应用，总结了Ugi四组分与Rap-Stoermer反应联用的实验结果，包括反应条件优化、底物普适性研究及反应机理的探讨。通过Ugi四组分反应产物中α-溴代乙酰胺官能团与四类取代水杨醛发生Rap-Stoermer反应，合成了一系列苯并呋喃-2-甲酰胺化合物。另外，还发现部分强吸电子基团取代的水杨醛可以与α-溴代乙酰胺反应，生成另一类具有广泛生物活性的1，3，5-三取代乙内酰脲类化合物。
　　第3章介绍了钯催化直接芳基化和酰胺化反应，举例说明了配体调控的钯催化关环反应在合成中的应用，并叙述了对第2章合成的苯并呋喃-2-甲酰胺进行直接芳基化和酰胺化反应的结果，包括反应条件的优化等，合成了具有两种不同分子骨架的杂环化合物，丰富了杂环化合物库。
　　第4章内容涉及天然产物Cytochalasin Z8中C14-C21酸片段的合成，介绍了利用手性辅剂的立体选择性Masamune aldol反应和烷基硼Suzuki-Miyaura偶联反应，以及本工作中应用这两个反应合成C14-C21片段的设计路线。最后叙述了完成的10步反应，以14％的总产率实现了所需C14-C21酸片段的合成。
　　论文的最后部分叙述了主要的实验操作步骤、化合物结构的表征数据、参考文献、部分化合物的1H NMR和13C NMR核磁共振谱图及X射线单晶衍射解析数据等。

目录

摘要

缩略词汇

第1章 Ugi四组分反应和后续环化、苯并呋喃及Cytochalasin分子结构简介

1．1 多组分反应简介

1．1．1 Ugi四组分反应

1．1．2 Ugi四组分反应及其后续环化反应

1．2 苯并呋喃-2-甲酰胺类化合物的生物活性及常见合成方法简介

1．2．1 苯并呋喃-2-甲酰胺类化合物的生物活性

1．2．2 2-取代苯并呋喃类化合物的常见合成方法

1．2．3 苯并呋喃-2-甲酰胺类化合物的常见合成方法

1．3 Cytochalasin家族天然产物分子结构简介

1．4 本论文研究内容

第2章 Ugi四组分和微波辅助Rap-Stoermer反应用于合成苯并呋喃和乙内酰脲

2．1 Rap-Stoermer反应简介

2．1．1 Rap-Stoermer反应机理

2．1．2 Rap-Stoermer反应在2-羰基取代苯并呋喃合成中的应用

2．2 Ugi四组分与后续微波辅助Rap-Stoermer反应用于合成多种官能团苯并呋喃-2-甲酰胺

2．2．1 Rap-Stoermer反应底物的制备

2．2．2 微波辅助Rap-Stoermer反应条件的优化

2．2．3 Ugi四组分与后续微波辅助Rap-Stoermer反应底物适用范围及应用举例

2．3 Ugi四组分与后续微波辅助类Rap-Stoermer反应条件用于合成多取代乙内酰脲

2．3．1 乙内酰脲类化合物的用途和常见合成方法

2．3．2 类Rap-Stoermer反应条件下生成乙内酰脲反应的发现

2．3．3 合成1，3，5-三取代乙内酰脲的底物适用范围

2．3．4 类Rap-Stoermer反应条件下生成乙内酰脲的反应机理

2．4 本章小结

第3章 可控环化策略用于合成不同杂环骨架的探索

3．1 钯催化直接芳基化及酰胺化反应简介

3．1．1 钯催化的直接芳基化反应

3．1．2 钯催化的酰胺化反应

3．2 钯催化选择性环化反应在合成中的应用简介

3．3 Ugi四组分与后续微波辅助Rap-Stoermer反应产物用于可控环化反应的研究

3．3．1 分子内直接芳基化合成二氢菲啶

3．3．2 分子内酰胺化反应合成2-吲哚酮共轭体

3．3．3 钯催化选择性关环反应的底物适用范围

3．3．4 酰胺化产物的衍生化尝试

3．3．5 “一锅法”Rap-Stoermer和后续环化反应的尝试

3．3．6 杂环产物分子结构确定

3．4 本章小结

第4章 Cytochalasin Z8中C14-C21酸片段的合成研究

4．1 Abiko-Masamune不对称aldol反应

4．2 烷基硼Suzuki-Miyaura偶联反应简介

4．2．1 烷基硼Suzuki-Miyaura偶联反应

4．2．2 本课题组关于烷基硼Suzuki-Miyaura偶联反应的研究

4．3 Cytochalasin Z8中C14-C21酸片段的合成研究

4．3．1 Cytochalasin Z8中C14-C21酸片段的逆合成分析

4．3．2 C14-C21酸片段的合成结果及讨论

4．4 本章小结

总结与展望

实验部分

参考文献

攻读博士学位期间的主要研究成果

致谢

附录

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