丹参乙酸镁脂质纳米粒的制备及口服吸收研究

摘要

丹参乙酸镁(Salvianolic acid B，SalB)在临床上对心血管疾病的治疗具有显著疗效，然而该药物口服基本不吸收。为解决丹参乙酸镁的口服吸收，本研究采用磷脂为材料制备丹参乙酸镁-卵磷脂复合物，在此基础上，以单甘脂为脂质材料，采用溶剂扩散法制备含丹参乙酸镁-卵磷脂复合物的固体脂质纳米粒(SLN)。结果表明:当丹参乙酸镁与卵磷脂的质量比为1∶2时，丹参乙酸镁可与卵磷脂有效复合，形成丹参乙酸镁-卵磷脂复合物;通过粒径仪测定和透射电镜的观察，发现固体脂质纳米粒中药物含量为10％时，粒径在100nm左右，随着药物含量增加纳米粒的粒径减小;载药量以20％投药量的SLN最高，在此基础上，进一步用PEG修饰纳米粒，其粒径为60nm左右，药物包封率为72.15％，载药量可达16％;体外释放结果显示固体脂质纳米粒可以使丹参乙酸镁缓慢释放，聚乙二醇的修饰的SLN释放速率最慢，经测定，药物累积释放量在96小时内为72.02％。
　　大鼠口服丹参乙酸镁溶液及含10％(SLN-10％)、20％(SLN-20％)、30％(SLN-30％)药物的固体脂质纳米粒和聚乙二醇修饰SLN(pSLN-20％)的绝对生物利用度分别为6.32％，81.21％，123.83％，47.57％，753.98％。结果表明:丹参乙酸镁与磷脂复合后所制备得到的SLN可提高药物的口服吸收，其中SLN-20％具有最高的生物利用度，且聚乙二醇修饰可进一步增加生物利用度。相比于丹参乙酸镁注射液，SLN-20％和pSLN-20％，其体内平均滞留时间从2.04小时，增加到14.97小时和36.21小时。丹参乙酸镁制备成固体脂质纳米粒，再经PEG修饰后可提高药物进入体内血液中的效率，延长了药物在体内的停留时间，药物消除减慢，丹参乙酸镁的口服生物利用度得到有效改善。
　　研究对丹参乙酸镁纳米粒进行了MDCK细胞的毒性研究，结果显示:丹参乙酸镁对细胞生长有一定促进作用，且随浓度的增加作用增强，空白SLN对细胞生长有一定抑制作用，但是不明显，几乎可不计，说明SLN对细胞无毒性。跨细胞单层膜转运结果表明:SLN-10％、SLN-20％、SLN-30％的转运速度(0.31×10-5cm/s、0.54×10-5cm/s、0.80×10-5cm/s、0.51×10-5cm/s)要快于丹参乙酸镁溶液(0.31×10-5cm/s)。说明固体脂质纳米粒可提高丹参乙酸镁的跨膜转运效率，其转运速率SLN-20％＞SLN-10％＞SLN-30％，且PEG修饰可进一步提高其转运速率，其中pSLN-20％为0.94×10-5cm/s大于SLN-20％(0.54×10-5cm/s)。MDCK细胞摄取研究结果表明:药物摄取速率pSLN-20％＞SLN-10％＞SLN-30％，其摄取和转运速率与SLN的粒径和固态脂质材料的含量有关。

目录

声明

致谢

摘要

引言

第一章 丹参乙酸镁纳米粒的制备及理化性质研究

1．1 材料与仪器

1．1．1 实验材料

1．1．2 实验仪器

1．2 实验方法

1．2．2 丹参乙酸镁-磷脂复合物的结构验证

1．2．3 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒的制备

1．2．4 丹参乙酸镁纳米粒理化性质考察

1．3 结果与讨论

1．3．1 丹参乙酸镁磷脂复合物的制备

1．3．2 丹参乙酸镁磷脂复合物的结构验证

1．3．2 核磁共振波谱法(NMR)

1．3．3 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒的制备

1．3．4 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒粒径与形态

1．2．6 丹参乙酸镁纳米粒的包封率(EE)及载药量(DL)

1．3．5 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒的体外药物释放研究

1．4 小结

第二章 丹参乙酸镁纳米粒的大鼠体内药代动力学研究

2．1 材料与仪器

2．1．1 实验材料

2．1．2 实验仪器

2．1．3 实验动物

2．2 实验方法

2．2．1 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒冻干样品的制备

2．2．2 丹参乙酸镁血浆中标准曲线的建立及HPLC法测定药物血药浓度的方法学验证

2．2．3 丹参乙酸镁纳米粒在大鼠体内药代动力学研究

2．3 结果与讨论

2．3．1 丹参乙酸镁纳米粒血浆中方法学建立

2．3．2 丹参乙酸镁纳米粒体内药代动力学的考察

2．4 小结

第三章 丹参乙酸镁纳米粒的MDCK细胞跨膜转运研究

3．1 材料与仪器

3．1．1 实验材料

3．1．2 实验仪器

3．2 实验方法

3．2．1 ODA-FITC合成及荧光标记丹参乙酸镁固体脂质纳米粒制备

3．2．2 MDCK细胞的培养

3．2．3 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒的毒性评价

3．2．4 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒的跨膜转运研究

3．2．5 丹参乙酸镁体脂质纳米粒的细胞摄取研究

3．3 结果与讨论

3．3．1 丹参乙酸镁纳米粒的细胞毒性评价

3．3．2 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒跨膜转运研究

3．3．3 丹参乙酸镁固体脂质纳米粒的细胞摄取研究

3．4 小结

结论

展望

参考文献

综述 丹参制剂的发展

作者简历