基于非裔美国人及欧裔美国人吸烟起始年龄全基因组关联分析及其潜在功能性位点的探索

摘要

烟草是世界范围内使用最为广泛的成瘾物质，因此吸烟所带来的巨大经济和健康损失已引起世界各国政府和全球科学家的高度重视。尼古丁作为烟草中的主要致成瘾成分，它的成瘾过程巳被人为是一种受多基因控制的重大复杂精神类疾病。虽然大量与尼古丁成瘾关联的遗传位点已被陆续报道出来，但这些位点所能解释的遗传力仍然十分有限，并且许多位点及其所在基因与尼古丁成瘾之间的关联关系仍有待进一步生物学验证。在此前提下，吸烟人群的起始吸烟年龄作为尼古丁成瘾中的重要表型之一，通过研究该表型与尼古丁成瘾的关系，了解不同人群吸烟行为的形成原因，对彻底理解尼古丁成瘾的遗传学机制将起到重要作用。这项研究旨在通过全基因组关联分析锚定吸烟起始年龄的易感基因位点。本研究中，一共筛选出了2510名美国人，其中包括1654名非裔美国人和856名欧裔美国吸烟者。在进行基因分型之后，从SNP、基因以及通路的水平上进行关联分析。在剔除一些MAF＜0.01的SNP之后，在非裔美国吸烟者和欧裔美国吸烟者中分别以48，091和34，933个SNP用于关联的分析。在非裔美国吸烟者中，检测到最显著的信号是PITRM1基因中的SNP rs17849904，其P值为9.02×10-7;在欧裔美国吸烟者中，最强的关联分析信号是位于DDR2基因中的rs34722354，其P值为9.74×10-7。在对其进行Bonferroni校正之后，两个SNP仍然保持显着。随后基于基因的关联分析显示在非裔美国吸烟者中DHRS7与吸烟起始年龄显著相关，p值为5.00×10-6，该基因在尼古丁代谢中起作用。同时，通路分析的结果显示在欧裔美国吸烟者中，该数据集与药物代谢显著相关。基于单倍型的关联分析揭示了VARS2和DPCR1中的rs1264303-rs7738138-rs2074506-rs2252760-rs2844702-rs2517449的A-A-C-G-G-A单倍型与表型显著相关。其中DPCR1与精神分裂症、双向情感障碍等精神方面的疾病显著相关。
　　总之，该研究揭示了两个种族样本中吸烟年龄的两个易感基因位点，其一在非裔美国吸烟者中发现的PITRM1基因，其二是在欧裔美国人中发现的DDR2基因，同时前者在后续的独立样本重复中得到了验证。此外，该结果显示基于基因分析的结果，DHRS7基因通过药物代谢途径与吸烟起始年龄相关。该结果也得到了通路分析结果的支持。这些研究结果可以为持续性吸烟起始年龄在两个种族的遗传机制提供新的遗传证据。

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致谢

摘要

缩略词表

第一部分 前言

1．烟草使用现状及其危害

2．吸烟行为与金基因组关联性分析(GWAS)

3．吸烟行为与吸烟起始年龄

第二部分 基于非裔美国人的吸烟起始年龄全基因组关联性研究

1．引言

2．材料和方法

3．结果

4．讨论

5．结论

第三部分 基于欧裔美国人的吸烟起始年龄全基因组关联性研究

1．前言

2．材料和方法

3．结果

4．讨论

5．结论

第四部分 利用外显子测序技术对发现的潜在位点进行独立验证

1．引言

2．材料与方法

3．结果

4．讨论

5．结论

全文总结

参考文献

作者简历