抗心衰药物沙库必曲缬沙坦钠的合成工艺研究

摘要

沙库必曲缬沙坦钠(商品名：Entresto)是诺华制药（Novartis）研发的血管紧张素Ⅱ抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库必曲的复方组合，治疗心力衰竭，适用于在慢性心力衰竭患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险,减少射血分数。沙库必曲缬沙坦钠是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物，2015年7月7日FDA批准上市，鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，该产品具有良好的销售前景。 本文的主要研究内容是综合文献报道内容，针对现有文献报道工艺的不足，开发一条全新的关键中间体的合成路线，在此基础上，设计出一条成本低、环境友好、适合工业化生产的沙库必曲缬沙坦钠合成工艺。以价廉易得的D-丙氨酸为原料，经碘代、还原、氨基保护并与苯硼酸偶联得到关键中间体(R)-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯，接着经TEMPO催化氧化、缩合、水解和不对称氢化还原新方法得到中间体(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸，再经脱保护、乙酯化、与丁二酸缩合后成钙盐，最后解离并与缬沙坦成钠盐共晶得到，总收率高达25.6%。

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