抗心衰复配药物沙库比曲(Sacubitril)的合成工艺研究

摘要

沙库比曲(Sacubitril)是一种脑啡肽酶抑制剂，与血管紧张素受体抑制剂缬沙坦复配得到抗心衰新型药物Entresto。Entresto具有非常好的抗心衰效果，可以显著降低心力衰竭疾病的死亡风险和住院风险，同时还具有毒副作用小，药效剂量小等优点。其较为明显的疗效使得Entresto已经成为新一代血管紧张素Ⅱ和脑啡肽酶双重抑制剂的重要药品之一。作为Entresto的重要复配成分之一的沙库比曲的合成方法路线有很多，大多数都存在合成路线步骤较多、原料较为昂贵、后处理中会产生较多废物、难以被工厂进行大规模生产等缺点。所以设计一条路线简单、原料便宜易得、绿色、能被工业化利用的合成沙库比曲的合成路线有着十分重要的意义。
　　本文中，我们总结了是所有的Sacubitril的专利合成路线，实验中通过重复以4-溴联苯为原料的专利路线，通过Grignard反应，Mitsunobu反应，水解反应，氨基保护反应，氧化反应，Wittig反应，脱保护反应，胺解反应得到目标产物。在专利路线的基础上，我们设计了以D-苯丙氨酸为原料的路线，通过碘取代反应，羧基和氨基保护反应，Suzuki偶联反应，还原反应，Parikh-Doering氧化反应，Wittig反应，脱保护反应，胺解反应得到目标产物。该路线的总收率为28.1％。这条路线收率较高，原料便宜易得，路线操作简单，具有很大的工业化应用价值。
　　在合成Sacubitril的新方法中，关键的步骤在于Suzuki反应，酯化合物还原为醛基的反应，不对称氢化这三步反应。Suzuki反应关键在于选取合适的催化剂，酯化合物的还原关键在于选择合适的还原方式，不对称氢化是该路线中最关键的步骤，选择合适的立体选择性催化剂十分困难。本文对Sacubitril的合成路线进行了综合评价，并设计了新的合成Sacubitril的路线，对路线中的各步反应产物进行了NMR，MS表征确定了结构。

目录

声明

摘要

符号及缩略说明

第一章 绪论

1．1．2 血管紧张素转化酶(ACE)

1．1．3 血管紧张素受体

1．1．4 脑啡肽酶(NEP)

1．1．5 HCN通道

1．1．6 抗心力衰竭药物

1．2 沙库比曲概述

1．3．2 Sacubitril的合成路线二

1．3．3 Sacubitril的合成路线三

1．3．4 Sacubitril的合成路线四

1．3．5 Sacubitril的合成路线五

1．4 Suzuki偶联反应

1．5 不对称氢化反应

1．6 本论文选题意义

1．7 本章小结

第二章 Sacubitril的合成

2．1 实验试剂和仪器

2．1．1 实验主要原料和试剂

2．1．2 实验仪器

2．1．3 分析方法

2．2 Sacubitril的合成

2．2．1 1，1’-联苯基-4-溴化镁的合成

2．2．2 (S)-3-[1，1’-联苯基]-1-氯-2-丙醇的合成

2．2．3 (R)-1-氯-3-联苯基-2-丁二酰基氨的合成

2．2．4 (R)-3-联苯基-2-氨基-丙醇的合成

2．2．5 (R)-3-[1，1’-联苯基]-2-叔丁氧羰基氨基-丙醇的合成

2．2．6 叔丁基(R)-(1-[1，1’-联苯基])-3-氧代丙烷基-氨基甲酸酯的合成

2．2．7 Wittig试剂的合成

2．2．8 (R，E)-5-(1，1’-联苯基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸酯的合成

2．2．9 (4S)-5-(1，1’-联苯基)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯

2．2．10 (4S)-5-(1，1’-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯的合成

2．2．11 4-(((2S)-1-(1，1’-联苯基)5-乙氧基-4-甲基-5-羰基)氨基)-4-氧代丁酸的合成

2．3 以D-苯丙氨酸为原料的新路线操作

2．3．1 (R)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酸的合成

2．3．2 (R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-碘苯基)丙酸甲酯的合成

2．3．3 (R)-3-(1，1’-联苯基)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸甲酯的合成

2．3．4 叔丁基(R)-(1-[1，1’-联苯基])-3-氧代丙烷基-氨基甲酸酯的合成

2．3．5 不对称氢化反应

2．3．6 Sacubitril的合成

第三章 结果与讨论

第四章 结论与展望

参考文献

附录

致谢

作者及导师简介