带有含N和O不同侧基的聚磷腈的合成及其作为药物释放载体应用的研究

摘要

聚膦腈(PPZ)由含有氮与磷的无机骨架和有机侧链组成。PPZ中的骨架和侧基键均容易水解，使得它具有生物可降解性。同时，PPZ的水解产物也是无毒的，这也使得它在生物医药，尤其是药物输送方面有着多种应用。合成PPZ的初始原料为三聚六氧化环磷腈(HCCP)，通过开环聚合可制备得到线性的具有反应活性的聚二氧磷腈(PDCP)中间体。PDCP再进一步与各种有机官能团反应制备得到具有不同性质的PPZ，有疏水的也有亲水、有较稳定的也有生物可降解，其中的一些聚合物PPZ非常适用作药物输送载体。此外，PPZ的性能可以通过与其他聚合物共混来进一步地改善。本文通过1H NMR、31P NMR、GPC和FTIR对合成的PPZ进行了表征。通过TGA、DSC和SEM对PPZ与其他聚合物的共混物进行了表征。 通常抗癌药物使用时有许多缺点，例如需要高剂量、非特异性、对正常的细胞有毒性等。PPZ可用作药物载体（包括微球、胶束、膜、纤维、囊泡和冰凝胶），能以更安全的方式携带药物，并在特定位点缓慢持续地释放。因此，合成舍有不同的侧基与性能的新型PPZ十分必要。在研究中，使用了结构中舍有N和O的特定有机化合物，N和O的存在能为聚磷腈提供独特的性能，包括较好的溶解性及与其他聚合物共混的性能，以及它们可提供与聚磷腈主链相连的连接点。 1)皮肤癌是一种多发性疾病。传统治疗方法有使用的药物释放量不可控、重复剂量使用等具有很多缺点。可长期释放药物的透皮贴剂是一种较好的选择。合成了一种新型可生物降解的聚膦腈衍生物(PMHTP)，并用1H、31P NMR、DSC、GPC和UV-Vis对其进行了表征。制备的PM HTP与PVP以不同的混合比例进行共混，且采用静电纺丝技术将最合适的共混物(P3B3-3)制成了相应的微/纳米纤维。通过DSC分析了P3B3-3的相容性。对PMHTP和P3B3-3膜进行了6周的水解研究，测定（GPC检测）了其分子质量的损失和重量损失。对降解膜的SEM分析结果表明，膜在酸性条件下时降解更为明显。将抗癌药物“喜树碱”分别负载在制各的膜和纤维中，并且对其体外药物释放行为进行了观察。发现所制备的膜和纤维是制备皮肤癌长期治疗贴片的合适候选材料。 2)药物联合疗法是一种新兴的治疗癌症的技术，因为结合两个或两个以上的药物可以更好地来治疗疾病。在我们的研究中，制备了基于聚磷腈的共混微球，并将其用来输送两种药物来控制其平稳地释放。将对乙酰氨基酚这种常用的药物与甘氨酸甲酯的不同的比例接到聚膦腈上，制备得到了药物-聚合物结合体（SUM-301、SUM-305和SUM-306)。随后，SUM-305和SUM-306采用不同的比例与PMMA共混，制备得到多种微球。调节S5P-2共混物的浓度可以制备得到具有不同尺寸和形貌的微球。利用SEM对其水解实验进行分析，结果表明，这些共混的微球均可被水解。随后，将另一种抗癌药物喜树碱负载到徵球中，制备得到双药物微球。药物释放结果表明，这两种药物能平稳在20天内较平稳释放。 3)癌症是人类的一大杀手，使用抗癌药物通常在杀伤癌细胞的同时还会杀伤健康的细胞。所以，需求有一些安全的药物载体来将药物靶向输送到癌变组织释放，而对健康的细胞没有影响。为此，人们研究了刺激响应材料，它可以按照需求在指定位点释放药物。“Azo”和“MPEG”是一类亲水基团，可溶于大部分常见的溶剂。在我们的研究中，通过设计不同的Azo和MPEG比例，合成了三个PPZ（SUM-40、SUM-402和SUM-404），并采用1H、31P NMR、DSC、TGA和GPC对其结构进行了表征。偶氮苯的存在使得聚合物对紫外可见光具有刺激响应性。研究了PPZ在中性和酸性条件下的水降解性能，并通过GPC测定了其分子量的变化。PPZ在THF和DMF中能自组装得到具有不同结构且能对UV和pH有响应的自组装体。研究表明，这些自组装体在经过紫外光照或改变pH值时会解离。将抗癌药物“喜树碱”和“阿霉素”负载在这些自组装体中，并研究了其在不同pH值环境下和UV照射下的体外释放行为。 4)结直肠癌是另一种非常严重的癌症。5-FU是治疗该病最有效的药物之一，但使用高剂量时副作用较多，需适当的药物传递系统。设计不同的对羟基苯甲醛和甘氨酸乙酯的比例，合成了舍有醛基的功能性PPZ（SM-10、SM-11和SM-12），并对其结构进行了1H、31P NMR、TGA、DSC、GPC和FTIR表征。采用水包油型乳液法制备了SM-11和SM-12的徵球。将“5-氪脲嘧啶(S-FU)”负载在这些微球中，并研究了其体外释放行为。这些微球在生理环境和酸环境中能稳定释放5-FU，释放时间长达50h。

目录

声明

Acknowledgments

Abstract

摘要

Table of contents

Chapter 1 Literature review

1．1 Introduction

1．2 Synthesis of polyphosphazenes

1．2．1 Thermal ring opening polymerization

1．2．2 Living cationic polymerization

1．3 Types of linkages in polyphosphazenes

1．3．1 Nitrogen linked groups

1．3．2 Oxygen linked substituents

1．3．3 Nitrogen and oxygen linked groups on same phosphorous atom

1．4 Different approaches for drug delivery

1．4．1 Polyphosphazene-drug conjugate

1．4．2 Polyphosphazene hydrogels

1．4．3 Polyphosphazene microspheres

1．4．4 Co-polymeric micelles of polyphosphazene

1．4．5 Polyphosphazene blends with other polymers

1．5 Polyphosphazenes towards clinical development

1．6 Research objectives

References

Chapter 2 Synthesis of polyphosphazene with methyl-4-hydroxy benzoate，4-hydroxy benzaldehyde and diethylamine side groups and preparation of fibers and films based on its blends with PVP for controlled delivery of anti-cancer drug

2．1 Introduction

2．2 Experimental

2．2．1 Materials and equipment

2．2．2 Synthesis of poly[(methyl-4-hydroxybenzoate)(4-hydroxy ben-zaldehyde)(diethylamino)phosphazene](PMHTP)

2．2．3 Blend preparation

2．2．4 Fabrication of fibers without and with drug

2．2．5 Preparation of drug loaded films

2．2．6 Hydrolytic degradation

2．2．7 In vitro drug release

2．3 Results and discussion

2．3．1 Synthesis and characterization of PMHTP

2．3．2 Blending of PMHTP and PVP

2．3．3 Thermal properties of PMHTP and P383-3

2．3．4 Hydrolytic degradation

2．3．5 Preparation of fibers

2．3．6 Preparation of drug loaded films

2．3．7 Drug release studies

2．4 Conclusion

References

Chapter 3 Synthesis of polyphosphazenes with acetamidophenol and glycine methyl ester side groups and prepa ration of microsphere from polyphosphazene blends with PMMA for drug combination therapy

3．1 Introduction

3．2 Experimental

3．2．1 Materials and equipments

3．2．2 Synthesis of polyphosphazenes

3．2．3 Preparation of microspheres from polyphosphazene blend with PMMA

3．2．4 Hydrolytic degradation studies

3．2．5 Loading of CPT in blend microspheres

3．2．6 Drug release studies

3．3 Results and discussions

3．3．1 Synthesis and characterization of polyphosphazenes

3．3．2 Preparation of mierospheres from blends of polyphosphazene and PMMA

3．3．3 Hydrolytic degradation of microspheres

3．3．4 Preparation of double drug loaded blend microspheres

3．3．5 Drug release studies of CPT and AMP

3．4 Conclusion

References

Chapter 4 Synthesis of polyphosphazenes with aminoazotoluene and methoxy polyethylene glycol side groups and preparation of UV and pH responsive nanostructures for drug delivery

4．1 Introduction

4．2 Materials and methods

4．2．1 Materials and equipment

4．2．2 Synthesis of polyphosphazenes

4．2．3 Hydrolytic degradation

4．2．4 UV-Visible response of SUM-401，SUM-402 and SUM-404

4．2．5 Preparation of different nanostructures

4．2．6 Drug release studies

4．3 Results and discussions

4．3．1 Synthesis of polyphosphazenes

4．3．2 Hydrolytic degradation studies

4．3．3 UV-Visible response of polyphosphazenes

4．3．4 Preparation of different nanostructures by self-assembly

4．3．5 Drug release studies

4．4 Conclusion

References

Chapter 5 Synthesis of polyphosphazenes with 4-hydroxybenzal-dehyde and glycine ethyl ester side groups and preparation of microspheres for the delivery of 5-Fluorou racil

5．1 Introduction

5．2 Materials and methods

5．2．1 Synthesis of polyphosphazenes

5．2．2 Preparation of microspheres

5．2．3 Drug release studies of 5-FU from microspheres

5．3．1 Synthesis of polyphosphazene

5．3．2 Preparation of microspheres

5．3．3 Drug release studies of microspheres

5．4 Conclusion

References

Chapter 6 Conclusion

5)List of abbreviation

Curriculum Vitae