铜催化不对称硅氢化合成手性芳基环烷基醇和α-羟基酸酯

摘要

对映异构纯的二级醇和α-羟基酸衍生物是合成许多手性药物和农药的重要结构骨架,催化不对称还原各类简单酮以及α-酮酸酯是制备上述有光学活性化合物的最直接而有效的方法之一,其中Cu催化不对称硅氢化还原酮的方法因采用了非贵金属催化剂、反应条件温和以及操作简单等优点受到学术界的关注。
　　 本文以Cu(Ⅱ)/手性联吡啶双膦配体/硅烷为催化体系重点开展了以下几方面工作,取得了一些有意义的结果。主要研究内容和结果包括:(1)合成了16个芳基环烷基酮、7个芳杂基环烷基酮以及7个α-酮酸酯类底物,并经1H NMR、13C NMR及HRMS等确认结构；同时还合成了对应于上述底物以及商品化底物还原产物的共32个消旋体,经1H NMR、13C NMR及HRMS等确认结构并建立了各消旋体的手性分析条件。
　　 (2)在课题组前期初步工作基础上,从铜盐前体、硅烷结构、手性配体、溶剂及反应温度等几个方面对芳基环烷基酮的不对称硅氢化还原反应进行了系统研究,确立了Cu(OAc)2·H2O/Xy1-P-Phos/PhSiH3催化体系,并将该体系应用于各种芳基环烷基酮的还原,发现芳环上取代基位置及电子性质、特别是环的大小对催化反应有显著影响,大部分具有环戊基和环己基的底物还原取得大于90％的对映选择性,部分底物ee值达95％。
　　 (3)首次系统研究了各种芳杂基环烷基酮的不对称硅氢化还原反应,部分底物对映选择性达97％。在对环己基吡啶基酮的还原反应研究中发现反应温度对催化剂的不对称诱导作用有重要影响,部分还原产物的构型在低温发生翻转。
　　 (4)现有催化体系具有很好的空气稳定性,反应操作可在空气中进行,且反应条件温和,底物适用范围广,为合成手性芳基和芳杂基环烷基醇提供了一种高效、高对映选择性且经济实用的新方法。
　　 (5)初步探索了Cu(Ⅱ)/手性联吡啶双膦配体/PhSiH3体系对α-酮酸酯还原的催化效果,发现催化体系具有很好活性,但对映选择性并不理想。通过对铜盐、底物结构和手性配体结构对反应影响的初步研究发现:铜盐的背景反应可能是造成反应对映选择性较低的主要因为之一,为后续改进该反应体系提供了线索。

目录

文摘

英文文摘

致谢

第一章 文献综述

1.1 铜催化不对称硅氢化芳香酮和芳杂环酮的研究进展

1.2 催化不对称还原α-酮酸酯的研究进展

1.2.1 Rh-或Ru-手性双膦配体催化不对称氢化α-酮酸酯

1.2.2 α-酮酸酯的不对称硅氢化研究进展

1.3 本课题的提出和研究内容

第二章 Cur(Ⅱ)催化不对称硅氢化还原芳基环烷基酮反应的研究

2.1 引言

2.2 结果与讨论

2.2.1 底物芳基环烷基酮的合成

2.2.2 Cu盐前体对催化反应的影响

2.2.3 硅烷结构对催化反应的影响

2.2.4 手性配体及反应温度对催化反应的影响

2.2.5 溶剂对催化反应的影响

2.2.6.Cu催化不对称硅氢化还原各种芳基环烷基酮

2.3 小结

第三章 Cu(Ⅱ)催化不对称硅氢化还原芳杂基环烷基酮反应系统研究

3.1 引言

3.2 结果与讨论

3.2.1 底物芳杂基环己基酮的合成

3.2.2 Cu催化不对称硅氢化还原吡啶基环己基酮

3.2.3 Cu催化不对称硅氢化还原其它芳杂基环己基酮

3.3 小结

第四章 Cu(Ⅱ)催化不对称硅氢化还原α-酮酸酯反应的初步探索

4.1 引言

4.2 结果与讨论

4.2.1 底物α-酮酸酯的合成

4.2.2 手性配体对催化反应的影响

4.2.3 Cu盐前体对催化反应的影响

4.2.4 其它α-酮酸酯的不对称硅氢化还原

4.3 小结

第五章 实验部分

5.1 实验试剂和仪器

5.2 底物芳基环烷基酮的合成

5.2.1 4-甲基苯基环己基酮的合成

5.2.2 其它各种芳基环烷基酮的合成

5.3.底物芳杂基环己基酮的合成

5.4 α-酮酸酯类底物的合成

5.4.1 苯甲酰甲酸乙酯20a的合成

5.4.2 各种对位取代以及多取代的α-酮酸酯的合成

5.4.3 邻位取代的α-酮酸酯的合成

5.5 底物表征

5.5.1 芳基环烷基酮类底物的表征

5.5.2 芳杂基环己基酮类底物的表征

5.6 Cu(Ⅱ)催化不对称硅氢化反应

5.6.1 Cu催化不对称硅氢化还原芳基环烷基酮

5.6.2 Cu催化不对称硅氢化还原芳杂基环己基酮

5.6.3 Cu催化不对称硅氢化还原α-酮酸酯

5.7 手性产物的表征

5.7.1 芳基环烷基醇的表征

5.7.2 芳杂基环烷基醇的表征

5.7.3 各种α-羟基酸酯的表征

结论

参考文献

附录

作者简历