丁苯酞旋光异构体在Beagle犬体内的药代动力学比较研究

摘要

目的：通过对丁苯酞左旋体和消旋体在Beagle犬的药代动力学研究，比较其药物动力学的特性，并通过口服与静注丁苯酞左旋体的药代试验，得到口服给药后的绝对生物利用度，了解丁苯酞左旋体和右旋体在Beagle犬体内动态变化的规律和特点，为临床试验和产品的进一步开发提供一定的参考依据。 方法：本试验首次采用高效液相正相色谱检测法（NP-HPLC），并利用手性固定相法（CSP）对丁苯酞消旋体进行有效拆分，试验中的血清样品经过液-液萃取方法处理后，在如下色谱条件下进行定量检测：色谱柱：Chiralcel OD-H，（250×4．6 mm）；流动相：正己烷：异丙醇=92：8（v/v）；流速：0．5 ml·min-1；检测波长：226 nm；内标物：100μg·ml-1非洛地平的流动相溶液。经检测效应与浓度的相关性、样品回收率、精密度、准确度及稳定性等较为严格的方法学的确证和考察，本试验所用样品定量方法和HPLC条件符合药代动力学研究要求。 结果：Beagle犬口服左旋体40 mg·kg-1后于1．92±1．28 h血药浓度达峰，峰浓度（Cmax）的平均值为0．79±0．17μg·ml-1，消除半衰期（t1，2β）为3．09±1．23 h，浓度-时间曲线下面积（AUC0-10h）为2．70±0．43μg·h·ml-1。 Beagle犬口服丁苯酞消旋体80 mg·kg-1（分别含S-NBP和R-NBP各40mg·kg-1）后S-NBP血药浓度于2．42±1．11 h达峰，峰浓度（Cmax）平均值为0．70±0．33μg·ml-1，消除半衰期（t1/2β）为2．56±0．51 h，浓度．时间曲线下面积AUC0-10h为2．31±0．69μg·h·ml-1。RINBP血药浓度于2．42±1．11 h达峰，峰浓度（Cmax）平均值为1．00±0．41μg·ml-1，消除半衰期（t1/2β）为2．87±0．67 h，浓度-时间曲线下面积AUC0-10h为3．48±1．07μg·h·ml-1。 Beagle犬静脉给药左旋丁苯酞10 mg·kg-1的药代动力学研究表明丁苯酞在Beagle犬体内消除较快，消除半衰期为（t1/2β）2．37±0．74 h，浓度-时间曲线下的面积AUC0-5h为1．54±0．16μg·h·ml-1。经剂量校正后口服左旋丁苯酞的绝对生物利用度为45．7±4．7％。 经配对t检验表明，口服丁苯酞左旋体和消旋体后左旋体的Cmax、AUC（0-10h）、Tpeak、t1/2β、MRT（0-10h）均无显著性差异。在血清药物浓度检测过程中未发现丁苯酞旋光异构体在Beagle犬体内发生相互转化。 结论：口服丁苯酞左旋体和消旋体（左旋体含量相等）后，丁苯酞左旋体在Beagle犬体内具有相似的药代动力学特性，都具有二室模型特征，两种旋光异构体在体内无明显相互转化，丁苯酞左旋体的绝对生物利用度为45．7％。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：符号和英文缩写说明

声明

前 言

一.手性及手性药物

1.左旋右旋系

2.Fischer惯例

3.Cahn-lngold-Prelog规则

二.与手性有关的术语

1.D／L和d／l

2.立体异构体、非对映异构体和对映体

3.光学活性、光学异构体和光学纯度

4.外消旋、内消旋和外消旋化

三.药物动力学立体选择性

1.药物吸收

2.药物分布

3.药物代谢

4.药物排泄

四.丁苯酞的研究概况

1.丁苯酞的药物动力学研究

2.丁苯酞在大鼠中代谢产物的研究

五.本论文的主要研究目标及内容

实验部分

一.试验材料

1.药品与试剂

2.试验仪器

3.试验动物

二.方法学建立和确证

1.测定方法的建立

2.方法学确证

3.试验结果

4.药代动力学参数计算及统计分析

讨 论

一.样品处理方法

二.内标物的确定

三.给药方式

四.手性拆分方法的选择

1.手性衍生化(CDR)法

2.手性固定相(CSP)法

3.手性流动相拆分法

五.色谱柱的选择

六.对映体间相互转化

七.左旋体和右旋体的动力学比较

结 论

致 谢

参考文献