左乙拉西坦治疗癫痫临床试验及其与P-糖蛋白表达的研究

摘要

目的: 评价左乙拉西坦(LEV)添加用药治疗成人难治性癫痫部分性发作的临床疗效及安全性。通过比较LEV和传统抗癫痫药(AEDs)：丙戊酸钠(VPA)，卡马西平(CBZ)对大鼠皮质星形胶质细胞P一糖蛋白(P—gp)的表达的诱导作用及其间差异，探讨LEV的作用机制。 方法: 1.本研究为随机、双盲、安慰剂对照试验，将确诊为癫痫部分性发作的40例成人患者，随机分配为药物组(n=22)与安慰剂组(n=18)。在回顾8周基线期的癫痫发作频率后，进入逐量加药期。初始用药剂量为0.5g，每日2次，2周后增加至1.0g，每日2次，4周后加量至1.5g，每日2次。随后维持该剂量治疗12周，最后逐渐减量并转入LEV开放治疗期。主要评价指标为16周治疗期每周癫痫发作频率与基线期对比降低的百分比，药物治疗发作频率减少50％有效率、安全性和药物不良反应。16周治疗后较治疗前脑电图IEA减少百分率，比较两组治疗前后各导联各频带相对功率比。 2.不同浓度(1，10，50，100ug/ml)的VPA、CBZ及LEV持续作用于培养的正常新生鼠大脑皮质星型胶质细胞，分别在给药后10、20和30天，用免疫细胞化学法检测P—gp的表达率。 结果: 1.在16周治疗期内，药物组每周癫痫发作频率明显减少。安慰剂组有效率18.75％，无效率56.25％，加重率25％；药物组有效率60％，无效率35％，加重率5％，二组相比具有统计学差异(P<0.01)。药物组的主要不良事件为嗜睡、消化道症状(恶心、厌食)，少见的不良反应为双下肢出血点和体毛增加，二组不良反应差异有统计学意义(P<0.05)。4例退出试验，脱落率为10％，说明药物耐受性良好。脑电图IEA有效率安慰剂组12.5％，药物组75％，二组相比有统计学差异(P<0.001)。药物组脑电图背景活动有改善，6频带相对功率增加，β频带相对功率减少。 2.对照组即无药物作用的正常星形胶质细胞P-gp表达率在各时点均小于5％；CBZ组100ug/ml在20d，30d较对照组表达增高(P<0.05)，20d，30d两组间比较无统计学意义(P>0.05)，其他浓度与对照组比较无差异(P>0.05)；VPA组100ug/ml在30d时较对照组表达增高(P<0.05)，较20d时表达增高(P<0.05)，其他浓度较各时点对照组比较无差异(P>0.05)。药物组在各浓度，不同时点与对照组比较均无统计学意义(P>0.05)。 结论:LEV添加用药治疗成人难治性部分性癫痫发作，可以显著减少癫痫发作频率，安全性良好，可减少脑电图IEA，改善EEG背景活动。高浓度CBZ、VPA可诱导星形胶质细胞P—gp的表达，而LEV不能诱导星形胶质细胞P-gp表达。LEV治疗RE有效的原因之一是LEV能逃避P—gp的外排作用进入脑组织中，脑组织达到有效的药物浓度。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：符号说明

声明

前言

1研究现状、成果

2研究目的、方法

第一部分左乙拉西坦添加治疗成人难治性癫痫部分性发作临床试验

一对象和方法

二、结果

三、讨论

四、小结

第二部分左乙拉西坦和传统抗癫痫药体外诱导大鼠星形胶质细胞P-糖蛋白表达

一、材料与方法

二、结果

三、讨论

四、小结

附图

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述 原发性癫痫耐药的细胞和分子机制研究

致谢