孕期邻苯二甲酸酯暴露及其对生殖健康影响的研究

摘要

研究目的：
　　邻苯二甲酸酯(Phthalic Acid Esters，简称PAEs，别名酞酸酯)，作为增塑剂被广泛应用于各种商品、药品以及个人护理产品之中。该类物质所带来的健康效应，尤其是对生殖系统的影响，引起了学者们的广泛注意。孕妇和儿童相对于一般人群对PAEs暴露更为敏感。有研究表明PAEs暴露与母体子宫肌瘤等疾病有关，还可能引起胎儿早产以及后代生长发育迟缓等不良后果，孕妇PAEs暴露与潜在的生殖健康效应有待于进一步的研究证实。本研究目的为评估孕期人群邻苯二甲酸酯的内暴露水平，并对其生殖健康影响进行探索。
　　研究内容和方法：
　　1.孕期人群PAEs内暴露水平数据库建立及内暴露影响因素分析：应用固相萃取-三重四极杆高效液相色谱串联质谱技术(SPE-HPLC-ESI-MS/MS)检测人群孕期PAEs单酯代谢物水平，同时结合问卷调查和分娩住院记录收集整理研究对象基本人口学信息、生活方式和疾病情况等资料，应用多因素有序logistic回归进行PAEs暴露的影响因素分析；
　　2.PAEs暴露与生殖健康影响的剂量-效应关系研究：进行PAEs孕期内暴露水平与早产、低出生体重、脐血激素水平、胎盘相关功能性基因表达、子宫肌瘤发生的关联性研究。通过母亲-新生儿队列结合多因素统计分析模型，研究孕期邻苯二甲酸酯暴露对胎儿生殖系统发育的影响，以探讨孕期PAEs暴露生殖毒性效应标志物筛选；
　　3.环境介质及食品中PAEs暴露评估及风险评价：一方面通过内暴露水平估算日暴露量，另一方面依据主要环境介质中(空气、饮用水、土壤及主要食品中)PAEs的水平进行日暴露评估；同时应用风险指数和风险系数的计算对邻苯二甲酸酯的非致癌影响进行风险评价。
　　研究结果：
　　1、孕期人群PAEs内暴露水平数据库建立及内暴露影响因素分析：通过304名孕妇孕三期尿样，五种PAEs单酯MMP、MEP、MBP、MBzP和MEHP水平经肌酐调整后中位数分别为122.0253μtg/g、29.9436μg/g、17.4816μg/g、0.8030μg/g、63.0423μg/g。同时，针对部分胎儿脐血水平进行评估，100名胎儿脐血清中五种邻苯代谢产物MMP、MEP、MBP、MBzP和MEHP中位数分别为26.74ng/mL、12.47 ng/mL、18.52 ng/mL、3.57 ng/mL、5.54 ng/mL。基于上述研究，结合孕妇日常生活资料和住院住院记录，归纳了12种可疑暴露因素。结果显示，孕期烫染发趋向于MMP、MBP、MEHP暴露的危险因素，文化程度逐级增高趋向于MMP、MBP、MBzP、MEHP暴露保护因素，孕期使用塑料饭盒趋向于MEP暴露的危险因素。
　　2、PAEs暴露与生殖健康影响的剂量-效应关系研究：
　　(1)PAEs暴露与早产关联性的研究：应用条件Logistic回归模型进行关联性分析，结果显示，MMP和MBP单酯水平与早产风险之间关联性具有统计学意义；高水平的MEP和MBP(Quartile4)与早产风险之间的关联有统计学意义，OR值分别为3.572(95％CI1.937-11.436)、2.315(95％CI1.115-8.405)。
　　(2)PAEs暴露与新生儿体重关联性的研究：结果显示，PAEs单酯水平与新生儿体重关联性具有统计学意义的部分包括，MMP的Quartile2(OR=2.23，95％CI(1.44-3.68))，MEP的Quartile4(OR=1.88，95％CI(1.20-2.37))，MBP的Quartile3(OR=1.73，95％CI(1.25-1.76))，MEHP的 Quartile2(OR=1.78，95％CI(1.09-3.15))，MEHP的Quartile3(OR=2.03，95％CI(1.29-3.26))。
　　(3)PAEs暴露与脐血激素水平关联性的研究：在雌二醇和睾酮研究中，结果显示MMP浓度、Quartile4部分的MEHP浓度组、Quartile3和Quartile4部分的MEP浓度组与激素水平负相关。针对INSL3，INHB和SHBG的研究中，合并INSL3和SHBG之后的激素水平，与MBP的Quartile3和Quartile4部分的关联性具有统计学意义，与MEHP的Quartile2和Quartile3部分的关联性具有统计学意义。
　　(4)PAEs暴露与胎盘功能性基因关联性的研究：三种基因表达水平的中位数分别3betaHSD(6.892×104)，CYP11A1(3.825×104)，P450C17(1.878×104)，调整BMI、分娩孕周、月经周期等因素后，基因表达水平与邻苯二甲酸酯代谢物水平间存在关联，三种类固醇生成酶中，3b-HSD最敏感，其水平与CYP11A1、P450C17都存在相关关系，使用主成分分析提取特征值，使3种基因水平作为一个因变量进入多因素回归模型，本研究发现MEP含量与基因表达水平关联性具有统计学意义，Quartile3部分的MEP含量与基因表达水平呈负相关，较低浓度MEHP组与基因表达水平关联性同样具有统计学意义。
　　(5)PAEs暴露与子宫肌瘤关联性的研究：在调整了年龄、BMI、月经周期和人工流产之后，应用非条件Logistic回归模型，结果显示MEP处于Quartile2部分时，随着MEP水平的升高，显著降低子宫肌瘤风险的OR值，提示剂量反应关系可能存在U型曲线的非线性效应。
　　3、环境介质及食品中邻苯二甲酸酯的暴露评估及风险评价：本研究应用Kohn与Koo药代动力学方法通过内暴露水平对个人日暴露量进行估算，在日暴露评估基础上，应用风险系数和风险指数针对PAES的非致癌效应进行风险评价，结果表明，该典型地区在DEHP的暴露方面具有较高的风险，我国根据不同地区自身的行业特征和应用范围，制定相应的日容许摄入浓度或推荐浓度。
　　研究结论：
　　通过上述研究，表明该典型地区孕期人群PAEs的暴露水平可以受到多种环境因素和个体差异的影响，通过母婴队列人群的研究，得出了PAEs内暴露水平与早产、出生体重、胎盘基因表达等效应的关联性具有统计学意义，但是，这种剂量-反应关系需要进一步的研究来证实；同时，基于人群日暴露量的估算，得出该典型地区在DEHP的暴露方面具有较高的风险。
　　PAEs污染及其对人群健康的潜在危害已经成为全球性的重要的公共卫生问题。针对我国的现状，需要进一步摸清人群的污染底数，并基于此制定可行的参考剂量；同时，针对该类物质生殖健康损害，应进一步结合体外和动物模型实验进行作用机制的探讨，并最终回归人群进行验证。