万古霉素群体药动学研究及其与利奈唑胺治疗G+球菌感染给药方案的比较

摘要

目的：建立万古霉素静脉输注给药在人体内的群体药代动力学模型。评价并优化万古霉素和利奈唑胺治疗不同革兰氏阳性（G+）球菌感染的给药方案。
　　方法：①利用万方数据库、维普数据库、中国知网（CNKI）、PubMed数据库收集万古霉素药动学研究文献，最终符合纳入标准的文献共10篇，包括276名受试者的药物浓度-时间数据，并运用非线性混合效应模型建立万古霉素静脉输注给药在人体内的群体药动学模型，考察是否感染等因素对药动学参数的影响，并以Bootstrap法进行模型验证。②根据抗菌药物的药动学/药效学理论，将万古霉素和利奈唑胺的药代动力学参数，以及这2种抗菌药物对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌等 G+球菌的体外药效学数据进行蒙特卡洛模拟，通过比较2种药物不同给药方案对4种G+球菌的累积反应分数（CFR）评价并优化给药方案。
　　结果：①本研究采用一房室药动学模型对万古霉素的血药浓度数据进行分析，建立万古霉素的群体药动学模型，最终得到静脉输注万古霉素的体内清除率（CL）和表观分布容积（V）的群体典型值分别为3.35 L/h和42.8 L。是否存在感染是药动学参数的主要影响因素。感染人群CL值低于未感染人群，而V值则高于未感染人群。Bootstrap验证结果显示，最终模型稳定，预测性良好。②当G+球菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.25、0.5 mg/L时，推荐给药方案为万古霉素1500mg/d或利奈唑胺400mg q12h；MIC=1mg/L时，推荐万古霉素剂量增加为2000mg/d或利奈唑胺仍为400mg q12h；MIC=2mg/L时，推荐万古霉素剂量增加为3500mg/d而利奈唑胺仍为400mg q12h；MIC≥4mg/L时，不推荐单用万古霉素或利奈唑胺，需要考虑换药或联合用药。
　　结论：①受试者静脉输注万古霉素的药代动力学过程符合一级吸收和消除的一室模型。模型估算出的药动学参数CL和V群体典型值分别为3.35L/h和42.8L，且患者是否感染会影响万古霉素的CL和V值。②当患者为表皮葡萄球菌感染时，推荐使用万古霉素3500mg/d的给药方案；当患者为金黄色葡萄球菌感染时，推荐使用万古霉素3000mg/d的方案；当患者为粪肠球菌感染时，推荐使用万古霉素3000mg/d或利奈唑胺400mg q12h的方案；当患者为屎肠球菌感染时，推荐使用万古霉素2000 mg/d或利奈唑胺400mgq12h的方案。

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缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、万古霉素的群体药动学研究

1.1对象与方法

1.1.1研究对象

1.1.2软件

1.1.3文献收集

1.1.4数据的提取

1.1.5固定效应模型的选择

1.1.6随机效应模型的选择

1.1.7模型的评价

1.1.8 模型的验证

1.2 结果

1.2.1文献检索结果

1.2.2人口统计学资料

1.2.3药动学样本统计结果

1.2.4提取方法学验证

1.2.5固定效应模型的建立

1.2.6随机效应模型的建立

1.2.7模型的评价

1.2.8模型的验证

1.3讨论

1.3.1群体药动学研究的意义

1.3.2关于房室模型的选择

1.3.3药动学参数的影响因素

1.3.4药动学与药效学相结合

1.4小结

二、万古霉素与利奈唑胺治疗G+球菌感染给药方案的比较

2.1材料与方法

2.1.1研究对象

2.1.2 PD/PK研究材料

2.1.3给药方案

2.1.4软件

2.1.5方法

2.2结果

2.2.1获取材料的结果

2.2.2 模拟结果

2.2.3给药方案推荐

2.3 讨论

2.3.1研究意义

2.3.2给药方案的选择

2.3.3研究结果的意义

2.4 小结

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述:万古霉素药动学药效学研究现状

致谢