卡托普利缓释微胶囊的制备及其释放动力学的研究

摘要

卡托普利(captopril)，又名巯甲丙脯酸，是最早发现的一种水溶性血管紧张素转换酶抑制剂，是治疗高血压及充血性心衰的首选药物之一。但由于其半衰期仅1.9小时，需每日服药三到四次。临床为提高疗效而增加剂量，导致“峰谷”现象，引起眩晕、头痛等不良反应，此外，由于卡托普利在肠内不稳定，吸收易受食物的影响，表现不同的吸收类型，易出现突释现象，生物利用度降低，治疗效果减弱，因此有必要将其制成缓释制剂，减少病患用药次数，减小其血药浓度峰谷波动，以期获得更好的临床效果。 本课题利用羟丙基甲基纤维素(Hydroxy proprl methyl celluloxe phthalate，HPMCP)为载体材料，液中干燥法制备了卡托普利缓释微胶囊。并且采用了紫外分光光度计、光学显微镜和电子扫描显微镜对所得微胶囊的性能进行了研究。设计了正交实验和单因素实验以优化微囊的制备处方和工艺条件。实验结果表明，所制得的卡托普利微胶囊呈球形，粒径分布范围在125μm-500μm，外观完整致密，流动性好，无粘连。其中理想的工艺条件为投料比(1：2)、表面活性剂司盘的用量(2％)、反应温度为35℃、反应搅拌速度为300r·min<'-1>。在进行体外释放实验时，考察了不同的投料比、表面活性剂的用量、以及释放介质的pH值等因素对微胶囊累积释放率的影响，同时证明所得卡托普利微胶囊与卡托普利普通片相比较具有明显的缓释作用。 本课题同时还对微胶囊的体外释放动力学进行了考察，并根据Fick扩散定律建立了传质模型，并利用微胶囊的体外释放实验数据对模型进行了验证。结果表明该模型能有效的描述和预测微胶囊内药物释放行为，拟合系数R为0.9977，模型显示，微胶囊内药物释放速率与药物在膜内有效扩散系数成正比，与微胶囊的膜厚成反比。

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第一章绪论

1.1口服缓释控释制剂的发展

1.1.1剂型

1.1.2释药类型

1.1.3种类

1.1.4国内外缓释控释制剂的发展趋势

1.2微胶囊技术的发展

1.2.1微胶囊的定义

1.2.2微胶囊的发展历史

1.2.3微胶囊的特点

1.2.4微胶囊制备方法简述

1.2.5微胶囊国内外情况及前景

1.3.卡托普利的特点及研究

1.3.1卡托普利的化学组成

1.3.2药理作用

1.3.3卡托普利的临床应用

1.3.4卡托普利剂型的前景

1.4课题研究的内容及意义

第二章卡托普利缓释微胶囊的制备

2.1实验原理

2.2实验工艺流程

2.3实验药品与试剂

2.4实验仪器与设备

2.5卡托普利缓释微胶囊的制备

2.5.1 pH=7.4的磷酸缓冲溶液配制

2.5.2卡托普利标准曲线的绘制：

2.5.3微囊包封率和载药量的测定

2.5.4正交实验的设计

2.6实验条件对微胶囊制备的影响

2.6.1 HPMCP与丙酮(w:v)比值的影响

2.6.2丙酮与石蜡(v:v)比值的影响

2.6.3卡托普利与HPMCP(w:w)比值的影响

2.6.4司盘用量的影响

2.6.5硬脂酸镁与石蜡比值的影响

2.6.6温度的影响

2.6.7搅拌速度的影响

2.7结论

第三章卡托普利微胶囊性质的表征

3.1微胶囊的颗粒外观

3.2微胶囊的粒径分布

3.3微胶囊的包埋率

3.4微胶囊的包埋度

3.5微胶囊的含水率

3.6微胶囊的溶解性能测试

3.7微胶囊的分散性测试

3.8微胶囊的红外表征

3.9结论

第四章卡托普利微胶囊缓释性的研究

4.1微胶囊体外释放实验方法

4.2投料比对微胶囊释药性能的影响

4.3司盘用量对微胶囊释药性能的影响

4.4 pH值对微胶囊释药性能的影响

4.5卡托普利微胶囊与卡托普利药片释药性能的比较

4.6结论

第五章卡托普利微囊体外释放模型的建立

5.1药物控制释放技术

5.1.1扩散控制释放系统

5.1.2化学控制释放系统

5.1.3溶剂渗透释放体系

5.1.4药物脉冲释放系统

5.1.5智能化释放系统

5.2微胶囊囊心释放过程研究

5.2.1微胶囊囊心理想释放模型

5.2.2微胶囊囊心释放动力学方程

5.2.3高聚物囊材对囊心释放的影响因素

5.2.4囊心的物理特性对释放速率的影响

5.3微胶囊体外释放特性的模型拟合

5.4微胶囊药物体外释放模型的建立

5.4.1渐进前沿模型的概念

5.4.2模型的建立

5.4.3微胶囊膜厚的测定

5.4.4模型的验证

5.5结论

第六章结论

参考文献

附录

攻读硕士期间发表论文情况

致谢