聚天冬氨酸衍生物与聚甲基丙烯酸甘油酯衍生物的合成及其反向胶束和靶向给药系统的构建

摘要

聚氨基酸及其衍生物具有良好的生物降解性、生物相容性和低毒性，因此被广泛应用在很多领域，包括生物制药、医学、化妆品和农用化学品等。本研究合成了一系列具有良好生物降解性和生物相容性的聚（α，β-L-天冬氨酸）共聚物，通过十二烷基胺/十八烷基胺，乙二胺-β-环糊精对聚琥珀酰亚胺进行胺解开环反应。用核磁共振（1H NMR）和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）对共聚物的结构进行了表征。
　　反向胶束（RM）的潜在应用很广泛，例如，制备无机纳米粒子的软模板、药物输送载体、选择性增强血清中多肽和蛋白的标记、并能根据等电点的不同选择性萃取和分离多肽。两亲性接枝聚氨基酸衍生物在水中的自组装性能已被大量的研究，但是目前人们对其在有机相中组装成RM的研究却很少。我们使用两亲性聚天冬氨酸接枝共聚物在有机相正辛醇中形成了由许多带有极性内核和疏水外壳小的反向胶束组成的大的反向胶束复合体。通过激光粒度仪（DLS）的测量，这种反向胶束表现出了不同的粒径大小由于它们含有不同长度的疏水烷基链和不同分子量的聚琥珀酰亚胺单元。有趣的是，这些胶束的粒径大小表现出了一定的温度依赖性，随着温度的升高，胶束的粒径逐渐降低。我们用扫描电镜，透射电镜和荧光光谱研究了反向胶束的形貌和组装特性。这种胶束能有效的将水溶性染料刚果红提取到有机相当中，在制药和化妆品领域作为输送载体具有潜在应用，也可以作为纳米反应器分离无机分子。
　　在癌症治疗中，纳米载体，例如树枝状聚合物，囊泡，脂质体，胶束和无机材料已被广泛地用作药物输送系统（drug delivery systems，DDS）。然而，这些传统DDSs都是典型的“单功能”，其唯一的作用是提供药物进入肿瘤细胞。此外，这些DDSs是不可见的，它们进入细胞并释放药物之后很难被追踪。因此我们希望开发出“可见”纳米载体，以便能密切监控药物输送过程。
　　我们将具有生物相容性且无毒的叶酸接枝氨基聚甲基丙烯酸甘油酯衍生物(PGMA-FA）和具有聚集诱导发光(AIE）特性的四苯基乙烯羧基衍生物（TPE-COOH4）引入到我们的体系。氨基高分子可以和TPE羧基分子通过正负电荷作用产生聚集，荧光增强，便于我们进行载体追踪；氨基高分子的正电荷有助于所装载药物进入细胞，叶酸对肿瘤细胞还具有靶向作用，能够帮助药物更有效的进入肿瘤细胞，提高治疗效果。羧基化的TPE所带负电荷可以与氨基PGMA以及DOX中氨基所带正电荷发生相互作用，形成粒径30-40nm左右的纳米复合体。该纳米给药系统完好的保持了TPE所具有的AIE特性，并能和阿霉素（DOX）产生荧光共振能量转移（FRET）效应；叶酸的引入提高了药物的靶向功能，能够将更多的DOX带入细胞内部杀死肿瘤细胞。该纳米给药系统的体外释放研究结果表明在较低的pH值（pH=5.0）下DOX的释放量比高pH值（pH=7.4）下要高，这也说明复合体具备pH响应性释放，能够在pH较低的肿瘤部位进行释放。

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第一章 绪论

1.1可降解生物材料

1.2两亲性共聚物

1.3聚集诱导发光化合物

1.4选题依据

第二章 两亲性聚天冬氨酸衍生物的合成及其反向胶束的构建

2.1实验仪器及试剂

2.2单-［6-（2-氨基乙基）-氨基-6- 脱氧］-β-环糊精（CDen）的合成

2.3聚琥珀酰亚胺（PSI）以及聚（α，β-L-天冬氨酸）（PASP）衍生物的合成

2.4聚合物的表征

2.5反向胶束溶液（RMs）的制备

2.6粒度分析和形态学研究

2.7 RMs的性质研究

2.8结果与讨论

2.9本章小结

第三章 聚甲基丙烯酸甘油酯衍生物和四苯基乙烯衍生物的合成及其靶向给药系统的构建

3.1 实验仪器及试剂

3.2四苯乙烯衍生物的合成

3.3聚甲基丙烯酸缩水甘油酯衍生物的合成

3.4产物的表征

3.5纳米复合体的制备与表征

3.6结果与讨论

3.7本章小结

第四章 结论

参考文献

发表论文和科研情况说明

致谢