乌拉地尔的合成及多晶型分析

摘要

乌拉地尔(Urapidil，URA)为新型的抗高血压药物，具有显著的降血压效果和独特的降血压机制。在20世纪初合成，于1981年首次在德国上市，目前已在英、法等30余个国家销售。我国自引进后因其疗效确切、安全性高而得到广泛应用。 文献报道了三条乌拉地尔的合成路线，乌拉地尔的药理活性及其生物利用度与晶型有关。采用多种实验技术研究表明，乌拉地尔存在7种组成形式即Ⅰ型结晶、Ⅱ型结晶、Ⅲ型结晶、单水合物、三水合物、五水合物和甲醇溶剂化物；其中Ⅱ型结晶最为稳定，生物利用度最高，最适合药用，是工业化生产的最佳晶型。 本文通过理论分析和实践尝试，研究了乌拉地尔合成反应机理，先后考察了6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、6-(3-羟丙基)氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、6-(3-氯丙基)氨基-1,3-二甲基脲嘧啶及乌拉地尔水合物这4个中间体的的合成方法和实验条件，优化了合成路线，经4步反应制得目标化合物，总收率达85﹪。 为了考察结晶过程中溶剂对乌拉地尔晶型的影响，本文选用工业上常用的甲醇、异丙醇等8种溶剂进行了乌拉地尔结晶实验，采用熔点测定法、差示扫描量热法和X-粉末衍射法对所得到的三种晶型的乌拉地尔晶体进行了测试，筛选出了生产Ⅱ型结晶乌拉地尔产品的适宜溶剂，为工业化生产具有稳定晶型且活性高的乌拉地尔晶体产品提供了依据，以确保药品的生产质量和良好的生物利用度。

目录

文摘

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第一章前言

第二章文献综述

2.1乌拉地尔的性质

2.2乌拉地尔的用途及临床疗效

2.3乌拉地尔的合成方法

2.4药物多晶型的研究及乌拉地尔的三种晶型

第三章乌拉地尔合成工艺研究

3.1合成路线选择

3.2实验材料与方法

3.3实验结果与讨论

第四章乌拉地尔的多晶型分析

4.1实验方法

4.2实验结果与讨论

第五章结论

参考文献

近年发表论文及参加科研情况说明

致谢