经皮给药压敏胶及聚合物纳米粒经皮药物传递的研究

摘要

经皮给药制剂是一较有前景的给药方式，其中作为药物储库兼具压敏粘附作用的压敏胶对经皮给药制剂的作用效果有很大影响。本文针对经皮给药系统新型压敏胶及新型经皮给药技术需求，研制了三类亲水性压敏胶及两种药物纳米载体材料，并对其性能进行了研究。 采用两步法制备了亲水性非离子聚氨酯压敏胶，即由二异氰酸酯与多元醇的混合物进行反应，生成预聚体，再经扩链制备出聚氨酯压敏胶。通过在聚氨酯主链上引入亲水的聚乙二醇嵌段来赋予压敏胶亲水性。通过物理共混的方法制备了PVP/PVA、PVP/聚乳酸两类共混体系亲水性压敏胶。粘附力学性能研究结果表明三类压敏胶均具有良好的粘附性、透气性及抗水性，适于经皮给药系统应用。 采用TGA、DSC及DMA等方法详细分析了亲水性物质组成的共混压敏胶中水的存在状态，结果表明水与压敏胶中其它组分均能发生较强的氢键作用，体系中25％～35％的水可以增强压敏胶氢键网络的强度并保证体系良好的流动变形性，使共混体系表现出压敏胶的性能。以PVP/PDLLA共混体系压敏胶为例，研究了其组分间相互作用及结构特征。紫外光谱、红外光谱、拉伸实验及示差扫描量热法分析表明PVP与低相对分子质量的聚乳酸发生较强的氢键作用且相容性良好。 以疏水性药物布洛芬和亲水性药物水杨酸作为药物模型，进行了大鼠皮体外渗透实验和大鼠活体实验，研究了压敏胶作为药物储库及胶粘层的经皮药物渗透性。大鼠体外及活体实验结果表明亲水性共混体系压敏胶本身具有自促透作用，利于药物的经皮扩散，较传统橡胶膏在药物渗透量上有很大的提高。 本文还合成了聚D，L-乳酸-b-聚乙二醇共聚物（PEDLLA），聚氰基丙烯酸酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物（PEGECA）两种纳米载体材料，分别采用固相熔融分散法制备了负载紫杉醇的PEDLLA纳米粒子（PMT），纳米沉淀法制备出负载延胡索乙素的PEGECA纳米粒子（PEGECAT）。以纳米粒作为供试体系进行了体外经皮扩散渗透研究。利用HPLC，扫描电镜，红外光谱及核磁共振对接受液进行了分析，采用荧光电镜对经皮扩散后皮肤组织结构进行了观察，结果表明两种纳米粒均可以以完整的粒子形态负载药物扩散穿过皮肤，纳米粒的经皮渗透可能是通过了皮肤附属器路径和表皮路经而实现的。这一研究结果为难以经皮渗透的药物的经皮给药提供了新的手段。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 前言

第二章 文献综述

2.1经皮给药系统概述

2.1.1药物透皮吸收的机理

2.1.2经皮给药系统的类型与特点

2.2经皮给药系统用压敏胶

2.2.1压敏胶的胶粘原理和胶粘性

2.2.2传统医用压敏胶

2.2.4新型医用压敏胶

2.3促进药物渗透的方法

2.3.1离子导入

2.3.2电致孔

2.3.3超声导入

2.3.4微针

2.3.5光械效应促渗

2.3.6化学促透剂

2.4纳米药物的经皮吸收研究

2.4.1纳米药物及其制备技术

2.4.2纳米药物经皮给药

第三章 亲水性压敏胶的制备

3.1引言

3.2实验部分

3.2.1实验原料

3.2.2亲水性压敏胶的制备方法

3.2.3共混系列压敏胶含水量测试

3.2.4非离子型亲水性聚氨酯压敏胶吸水性测定

3.2.5端基滴定法测PDLLA的相对分子质量

3.2.6压敏胶力学性能测试

3.3结果与讨论

3.3.1非离子型聚氨酯压敏胶

3.3.2 PVP/PVA共混体系压敏胶(PSAI)

3.3.3 PVP/PDLLA共混体系压敏胶

3.4本章结论

第四章 共混型压敏胶组分间相互作用及相容性研究

4.1引言

4.2实验部分

4.2.1热分析

4.2.2动态力学分析(DMA)

4.2.3压敏胶透气性测定

4.2.4压敏胶抗水性测定

4.2.5紫外光谱

4.2.6红外光谱

4.2.7拉伸测试

4.2.8流变测试

4.3结果与讨论

4.3.1共混型亲水性压敏胶制备机理

4.3.2水在共混体系压敏胶中的状态及作用

4.3.3压敏胶的湿气透过性

4.3.4压敏胶的抗水性

4.3.5 PVP/PDLLA共混体系压敏胶组份间相互作用及相容性

4.4本章结论

第五章 压敏胶与药物相容性及释药性研究

5.1引言

5.2实验部分

5.2.1实验原料

5.2.2经皮给药贴剂的制备

5.2.3贴剂载药量的测定

5.2.4 X-射线衍射(XRD)

5.2.5示差扫描量热法(DSC)

5.2.6扫描电子显微镜(SEM)

5.2.7离体鼠皮准备

5.2.8磷酸盐缓冲液(PBS)的配制

5.2.9体外经皮给药释放实验

5.2.10动物活体经皮给药释放实验

5.2.11药物浓度的检测方法

5.3结果与讨论

5.3.1药物与压敏胶基质相容性研究

5.3.2布洛芬经皮给药贴剂体外经皮渗透研究

5.3.3水杨酸经皮给药贴剂体外渗透研究

5.3.4水杨酸经皮给药贴剂活体动物渗透研究

5.4本章结论

第六章 纳米药物经皮药物传递作用的研究

6.1引言

6.2实验部分

6.2.1实验原料

6.2.2两亲性共聚物的制备

6.2.3纳米药物粒子的制备

6.2.4红外光谱(FT-IR)

6.2.5核磁共振谱(1H-NMR)

6.2.6载药量和包封率的测定

6.2.7载药纳米粒形态

6.2.8药物纳米粒粒径及粒径分布

6.2.9载药纳米粒体外透皮释放

6.2.10HPLC方法

6.2.11荧光显微镜

6.3结果与讨论

6.3.1 PEDLLA的结构表征

6.3.2 PEGECA的结构表征

6.3.3紫杉醇及延胡索乙素标准曲线的绘制

6.3.4负载紫杉醇的PEDLLA纳米粒(PMT)的性能表征

6.3.5负载延胡索乙素的PEGECA纳米粒(PEGECAT)的性能表征

6.3.6 PMT经皮渗透研究

6.3.7 PEGECAT经皮渗透研究

6.3.8纳米粒在皮肤中的分布表征

6.4本章结论

第七章 全文结论

参考文献

发表论文和科研情况说明

致谢