甲磺酸帕珠沙星的合成

摘要

甲磺酸帕珠沙星属于国外开发上市的第四代喹诺酮类药物，在国内属于三类新药。目前与国内市场上销售额最高的三个喹诺酮类药物左旋氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星相比在抵抗体外细菌的活性和药理毒性方面都具有很大的优势，在国内市场上具有极大的生产和销售潜力。所以帕珠沙星的工业化生产具有很大的经济价值和市场前景。 本文参照文献报道的合成路线作了以下几个方面的研究： 1.以左旋氧氟沙星中间体((S)-9，10-二氟-3-甲基-2，3-二氢-7-氧代-7-H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯)为起始原料，经亲核取代、选择性脱羧、环丙化、水解、经典Hofmann重排和成盐单元反应合成甲磺酸帕珠沙星，总收率42.46％。其化学结构利用红外光谱、质谱和核磁共振光谱等技术进行确证。 2.采用高效层析硅胶板对第一步亲核反应进程进行监控。以甲醇：氯仿：乙酸乙酯：浓氨水=3：7：0.5：0.5混合溶剂作为展开剂，采用光学检测进行定性分析。 3.对各步反应机理进行分析，重点研究了亲核取代反应和Hofmann重排反应。课题选用DBDMH-Hg(OAC)2作为Hofmann重排反应试剂，反应条件温和，收率大大提高，适合工业化生产。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 文献综述

1.1喹诺酮类抗菌药简介

1.1.1概述

1.1.2喹诺酮类药物母核的基本结构

1.1.3喹诺酮类药物母环的合成

1.1.4喹诺酮类药物取代基的构效关系与引入

1.1.5喹诺酮类药物的发展

1.2帕珠沙星研究概况

1.2.1帕珠沙星简介

1.2.2抗菌作用和临床效果

1.2.3药理和毒理研究

1.2.4药代动力学研究

1.2.5帕珠沙星的合成研究现状

1.3本课题研究的目的和意义

1.4本课题主要研究内容

第二章 实验部分

2.1制备甲磺酸帕珠沙星主要原料规格及来源

2.2实验仪器

2.3甲磺酸帕珠沙星中间体质量控制指标及分析方法

2.4甲磺酸帕珠沙星合成

2.4.1 (S)-10-氰基乙氧羰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的合成

2.4.2 (S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2,3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成

2.4.3 (S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成

2.4.4 (S)-10-(1-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成

2.4.5 (S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成

2.4.6一次精制

2.4.7甲磺酸帕珠沙星的合成

2.5甲磺酸帕珠沙星化学结构的确证

2.5.1甲磺酸帕珠沙星的化学名

2.5.2甲磺酸帕珠沙星的化学结构：

2.5.2甲磺酸帕珠沙星的分子式及分子量

2.5.3测试用样品的精制方法

2.5.4理化性质和常数

2.5.5元素分析

2.5.5差示扫描量热法(DSC)

2.5.6红外吸收光谱(IR)

2.5.7质谱(MS)

2.5.8核磁共振氢谱(1H-NMR)

2.5.9核磁共振碳谱(13C-NMR)

2.5.10光学异构体分析(HPLC法)

第三章 结果与讨论

3.1第一步亲核取代反应机理与反应条件优化

3.1.1反应机理

3.1.2反应条件的优化

3.2脱羧水解反应机理

3.3环丙基化反应机理

3.4氰基水解反应机理

3.5 Hofmann重排反应机理与反应条件优化

3.5.1反应机理

3.5.2反应条件的优化

第四章 结论与展望

4.1结论

4.2展望

参考文献

发表论文和科研情况说明

致谢

附图